鐵離子螯合劑抗腫瘤作用效果及其機制研究.pdf

1、鐵離子鰲合劑為一類化合物，可以通過化學結合的方式與鐵離子形成復合物，降低細胞內鐵離子的含量，從而可以用來治療某些因體內鐵離子過多聚積而引起的疾病或癥狀。比如脫鐵氨(Desferrioxamine,DFO)已獲美國FDA批準上市多年，用在治療上述的遺傳性血色素沉著癥、弗里德賴希共濟失調癥、β地中海貧血等方面，并取得了一定的療效。近年來，許多體外及體內研究發(fā)現(xiàn)，鐵離子鰲合劑同時也具有抑制腫瘤細胞增殖并促進調亡的作用，受到了越來越廣泛的關注。

2、
　　上皮-間充質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition EMT)是一個相對保守的生物學過程，在胚胎發(fā)生(embryogenesis )、組織重塑(tissue remodeling)和傷口修復(wound repair)方面都具有重要作用。近年來，因其在惡性腫瘤侵襲、浸潤、轉移中起到的重要作用，受到了越來越多的重視及研究。上皮-間充質轉化被認為是惡性腫瘤細胞侵襲、浸潤及轉移發(fā)生早期的一個關鍵性步

3、驟。
　　NDRG1(N-myc downstream-regulated gene-1)作為近年來公認的腫瘤轉移抑制基因，最早是在研究結腸癌細胞時發(fā)現(xiàn)，NDRG1高表達與惡性腫瘤細胞的高分化有關。近年來，通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，該蛋白不僅可促使腫瘤上皮分化，而且在許多腫瘤中起到抑制腫瘤轉移的作用，如直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等。許多臨床觀察亦發(fā)現(xiàn)，NDRG1高表達多預示較低的轉移率及較高的5年生存率。因此，NDRG1在抑制腫瘤

4、的進展及轉移中可能起到重要作用，預示其為腫瘤轉移抑制基因，并有可能成為診斷預后的分子標志物或藥物治療的新靶點，為腫瘤治療提供一種新思路。
　　近年來不同實驗室均有研究發(fā)現(xiàn)，Ndrg1基因的表達與細胞內鐵代謝有關，鐵離子鰲合劑可顯著上調該基因的表達，且給予細胞鐵離子供體后，可逆轉NDRG1的上調，說明該過程是依賴于細胞內鐵離子含量的。后續(xù)研究表明，鐵離子鰲合劑上調NDRG1是通過轉錄水平調節(jié)，且可能是通過核轉錄因子HIF-1α或AP

5、-1實現(xiàn)的。因此，鐵離子鰲合劑可用來靶向上調NDRG1表達，并成為潛在的抗腫瘤轉移藥物。
　　本研究表明鐵離子鰲合劑可以有效抑制TGF-β誘導的上皮-間充質轉化，且該作用是通過NDRG1的上調介導的。NDRG1過表達，可以通過降低SMAD2/pSMAD3復合物的活化來抑制TGF-β/SMAD蛋白通路，并最終降低Snail及Slug的表達，對E-cadherin表達起穩(wěn)定作用。另一方面，當NDRG1表達抑制時，E-cadherin表