辛可芬藥物Schiff堿衍生物及其金屬配合物與DNA作用機理的研究.pdf

1、引進新的化學基團，對藥物進行結構改造、修飾，是當今藥物化學領域倍受關注的重要研究方向。本文對抗炎藥物辛可芬分子進行改造、修飾，引進酰腙等配位基團，合成它們的金屬配合物，研究它們與DNA的作用機制。不僅為探討藥物化學基團與藥理活性的關系(構.效關系)、金屬與靶向分子作用機理等提供重要信息，而且為發(fā)現(xiàn)新的藥理學性質(zhì)、提高藥物效價等研究提供重要借鑒和理論指導。 DNA是抗腫瘤藥物的作用靶點，小分子化合物與DNA相互作用的研究是化學、生

2、物學重要的研究課題。本文綜述了DNA與小分子作用的研究進展，總結了小分子與DNA相互作用的研究方法、研究手段、作用方式及影響因素，闡述了小分子與DNA相互作用的研究在藥物篩選和生物化學中的重要理論和實際意義。 Schiff堿由于其突出的生物活性得到了極大的關注，其酰肼(R-CO-NH-NH2)和酰腙(R-CO-NH-N=CH-R’)能與金屬離子形成穩(wěn)定的配合物。酰腙作為酶抑制劑在藥物應用方面取得了突出進展，具有很好的應用前景。本

3、文合成、表征辛可芬的衍生物2-苯基喹啉-4-甲酰肼縮水楊醛類、雜環(huán)醛及β-二酮的六個酰腙配體，合成了它們的過渡及稀土金屬配合物33個；通過元素分析、電導、紅外及單晶衍射等手段確定了它們的化學組成及結構。所合成的配合物與配體相比，溶解性有了很大程度地提高，說明在配體中引進金屬離子對藥物的藥劑相性質(zhì)有較明顯的影響。 本文通過UV、CD、熒光光譜等譜學研究及循環(huán)伏安、粘度等方法，探討了它們與DNA相互作用的機理，結果表明： 1

4、.藥物分子的R’基團不同，對DNA的作用有明顯的變化。研究發(fā)現(xiàn)，H2L1及其配合物以插入模式與DNA結合的親合力大，而H3L2及其配合物以溝面結合的能力較強。這是由于配體H3L2的R’基團比H2L1多一個酚羥基，H3L2及其配合物插入DNA雙螺旋堿基對的位阻作用較大，而且酚羥基能與DNA雙螺旋中堿基對形成氫鍵，使溝面結合作用增強。進一步的實驗證明，當將R’基團改變?yōu)槲逶s環(huán)時(HL3、HL4)，由于R’上沒有取代基，HL3、HL4及其配

5、合物均能較好地插入到DNA雙螺旋堿基對中，與DNA結合的親合力較H2L1和H3L2及其配合物均有較大程度提高。這一結果充分說明，藥物分子上取代基的改變，將會對其生物學性質(zhì)帶來很大的影響。這一結果，為新藥分子設計和探索藥物分子的構-效關系，提供了很有意義的實驗數(shù)據(jù)和設計信息。 2.同樣的作用模式下，所合成的配合物與DNA的親合力比相應配體更強，推測其可能具有更好的藥理及生物活性。這表明在藥物分子中引進配位基團及金屬離子，有可能使藥

6、物的藥效相或藥理活性有所改善或提高。 3.兩種縮β-二酮配體(H2L5、H2L6)及其配合物與DNA作用的研究表明，因H2L5的配合物中有氫氧根配位，容易與DNA溝面堿基形成氫鍵，使得它們以溝面結合作用為主導。而H2L6的配合物不具有容易形成氫鍵的基團，所以與DNA作用以插入作用為主。它們的配合物與DNA結合的能力均比相應配體有不同程度地提高。 4.配體及配合物與DNA以插入作用結合時，它們的熒光能明顯地被DNA增強，尤