聚合物調(diào)控下納米磷灰石-聚乳酸原位復(fù)合材料研究.pdf

1、工業(yè)、交通、體育事業(yè)等的高速發(fā)展及全球人口老齡化程度加劇，使因疾病、外傷或老齡所致的骨組織缺損、缺失或功能障礙日益成為威脅人類健康的重大問題，其治療也成為目前臨床所面臨的重點(diǎn)和難點(diǎn)。對(duì)于骨組織的修復(fù)和治療，臨床上一般可采用自體骨移植和異體骨移植，但這兩種方法都存在一些問題：自體骨移植不可避免地給患者帶來(lái)二次損傷，且來(lái)源匱乏；而異體骨移植可能因免疫排斥反應(yīng)而導(dǎo)致植入失效甚至威脅患者生命，所以臨床上越來(lái)越廣泛地采用人工制備的生物醫(yī)學(xué)材料作為

2、骨修復(fù)或替代材料。 自然骨通過非常復(fù)雜的方式巧妙地將有機(jī)大分子與無(wú)機(jī)鹽互相緊密地結(jié)合起來(lái)，實(shí)現(xiàn)了生物學(xué)和力學(xué)上的要求。從材料學(xué)的角度來(lái)看，人體骨可以看成是一種天然的無(wú)機(jī)物/高聚物復(fù)合材料。因此，根據(jù)骨的基本組成而制備的無(wú)機(jī)物/高聚物骨修復(fù)復(fù)合材料與單純的陶瓷、金屬材料或高分子材料相比，其物理性能和生物學(xué)性能均有不同程度的改善，顯示了復(fù)合材料在應(yīng)用上的優(yōu)勢(shì)。 聚乳酸(PLA)因其具有良好的生物相容性、生物可降解性、易加工性

3、、無(wú)毒性、無(wú)刺激性等優(yōu)點(diǎn)而在手術(shù)縫合線、骨折內(nèi)固定、藥物控釋系統(tǒng)以及組織工程支架材料等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著較為廣泛的應(yīng)用。然而其細(xì)胞親和力差，酸性降解產(chǎn)物會(huì)使局部酸度過大而出現(xiàn)非感染性炎癥，缺乏生物活性。磷灰石是構(gòu)成自然骨無(wú)機(jī)質(zhì)的主要成分，生物活性好，能與骨形成牢固的骨性結(jié)合。但其脆性大，塑形難，和人體骨組織力學(xué)性能不相容。將磷灰石與聚乳酸復(fù)合，可以將二者優(yōu)良性能充分地結(jié)合起來(lái)。于是，磷灰石/聚乳酸復(fù)合骨修復(fù)材料得到了廣泛的關(guān)注。

4、骨的生物礦化過程實(shí)現(xiàn)了在分子水平上對(duì)其微結(jié)構(gòu)的調(diào)控，通過有機(jī)大分子和無(wú)機(jī)礦物離子在界面處的相互作用和在分子水平上對(duì)晶體成核和生長(zhǎng)的精細(xì)調(diào)控，將以膠原纖維為主的有機(jī)大分子與以骨磷灰石為主的無(wú)機(jī)鹽緊密地結(jié)合起來(lái)，既加強(qiáng)了兩相之間的界面結(jié)合，也調(diào)控了無(wú)機(jī)晶體的生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)了生物學(xué)和生物力學(xué)上的要求。這一過程的揭示為復(fù)合材料的制備提供了全新的思路，即通過有機(jī)物質(zhì)從分子水平上調(diào)控?zé)o機(jī)晶體的生長(zhǎng)來(lái)制備無(wú)機(jī)/有機(jī)高分子復(fù)合材料。本研究以仿自然骨結(jié)構(gòu)為出

5、發(fā)點(diǎn)，利用聚乳酸的調(diào)控作用，采用原位合成法通過聚合物調(diào)控納米磷灰石的生長(zhǎng)來(lái)獲得兩相問均勻復(fù)合、存在化學(xué)鍵合且具有優(yōu)良生物活性及其它生物學(xué)性能的納米磷灰石/聚乳酸復(fù)合材料。 利用PLA分子終端的羧基和羥基以及PLA分子鏈中的羰基與Ca<'2+>的相互作用來(lái)調(diào)控磷灰石晶體的生長(zhǎng)，原位合成了n-HA/PLA復(fù)合材料。結(jié)果表明，在形成復(fù)合材料的過程中，PLA分子中的羰基、羥基以及離解的羧基可能成為磷灰石晶體的成核位點(diǎn)，使磷灰石在PLA表

6、面成核、生長(zhǎng)，從而調(diào)控磷灰石晶體的形態(tài)和生長(zhǎng)方向，而PLA的空間結(jié)構(gòu)阻止了磷灰石晶體的進(jìn)一步晶化或生長(zhǎng)。得到的復(fù)合材料具有較好的均一性，基本實(shí)現(xiàn)了納米尺度的復(fù)合；納米磷灰石在復(fù)合材料中的含量可以調(diào)節(jié)，兩相間存在一定的化學(xué)性鍵合和分子間作用力。然而，該種方法雖然能夠通過PLA調(diào)控HA的生長(zhǎng)，但聚乳酸分子鏈中只有終端羧基，其分子鏈中羰基與Ca<'2+>的作用力相對(duì)較弱，因而其調(diào)控能力是有限的，需要發(fā)展新的合成方法。 以過氧化氫為氧化

7、劑，經(jīng)紫外誘導(dǎo)將過氧基團(tuán)引入到聚乳酸顆粒表面。結(jié)果表明，單位聚乳酸表面可以引入的過氧鍵的量可以通過氧化時(shí)間來(lái)控制。當(dāng)單體溶液的濃度為15％、照射劑量為3000×100μJ/cm<'2>時(shí)，照射氧化50min時(shí)單位聚乳酸表面引入過氧鍵的量最多，大約為5.6×10<'-2>mmol/g，之后開始減少。隨后，再在紫外照射下將甲基丙烯酸接枝聚合到聚乳酸表面，得到聚甲基丙烯酸修飾的聚乳酸材料(PMAA-PLA)，其接枝量在氧化時(shí)間、照射劑量及單體

8、濃度相同時(shí)，隨接枝時(shí)間的增加而增加。而接枝時(shí)間相同時(shí)，氧化時(shí)間越長(zhǎng)接枝量越大。 PMAA-PLA表面的羧基在堿性條件下容易發(fā)生離解形成-COO離子，使PMAA-PLA微粒表面帶上很高的負(fù)電荷。在磷酸氫二鈉溶液中得到的PMAA-PLA為納米微球，其平均粒度為133.1±2.3 nm，可以放置幾周而沒有什么變化。PMAA-PLA微球懸浮液的存在狀態(tài)受到溶液pH值的影響，當(dāng)pH=5時(shí)，微球的zeta電位的負(fù)值仍然很大(-79.8mV)

9、；直到pH=3時(shí)，微球的zeta電位的絕對(duì)值才低于30mV，開始有PMAA-PLA沉淀析出。利用PMAA-PLA分子中原有的羧基、羥基和羰基以及引入的羧基來(lái)調(diào)控磷灰石的生長(zhǎng)合成了納米磷灰石/P-PLA復(fù)合材料，通過紅外光譜、X-射線衍射、掃描電鏡、透射電鏡、粒度分布測(cè)定與zeta電位儀以及X射線光電子能譜等對(duì)復(fù)合材料進(jìn)行分析，結(jié)果表明在合成n-HA/P-PLA復(fù)合材料的過程中，PMAA-PLA可以調(diào)控磷灰石晶體的成核和生長(zhǎng)從而控制磷灰石

10、晶體的形態(tài)、尺寸、生長(zhǎng)方向以及其在有機(jī)相中的分布，得到的納米磷灰石/P-PLA復(fù)合材料中n-HA與PMAA-PLA兩相間可能存在化學(xué)鍵合和分子間相互作用力。當(dāng)該復(fù)合材料再與聚乳酸復(fù)合得到n-HA/PLA復(fù)合材料后，強(qiáng)化了磷灰石和PLA兩相間以及PLA之間的結(jié)合，也保證了納米磷灰石晶體在復(fù)合材料中的均勻分布和納米級(jí)的尺寸也保證了復(fù)合材料的生物活性。 n-HA/PLA復(fù)合材料無(wú)論是在體內(nèi)還是SBF溶液中，其表面都能形成骨磷灰石層，表

11、明該復(fù)合材料具有良好的生物活性。同時(shí)，n-HA/PLA在生理環(huán)境中能夠發(fā)生鈣釋放和鈣沉積，進(jìn)一步表明n-HA/PLA復(fù)合材料具有良好的生物活性和骨結(jié)合能力。 體內(nèi)外降解實(shí)驗(yàn)表明復(fù)合材料無(wú)論在體內(nèi)還是體外都是可降解的，體內(nèi)降解速率大于體外。體內(nèi)外的降解基本上都是簡(jiǎn)單的本體水解，體內(nèi)降解速率較快是由于血液流動(dòng)、酶的催化及應(yīng)力作用所致。PLA降解過程中產(chǎn)生的酸性環(huán)境可被n-HA中和或緩沖，減弱了復(fù)合材料內(nèi)層的自催化作用。體外降解實(shí)驗(yàn)中

12、，前2周分子量下降較為迅速，之后降解較為緩慢，但重量的損失滯后一些。溶液的pH值降低緩慢，與復(fù)合材料中存在弱堿性的納米磷灰石有關(guān)。 生物相容性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：n-HA/PLA復(fù)合材料安全、無(wú)毒，無(wú)刺激性，無(wú)遺傳毒性，無(wú)致敏作用，無(wú)任何不良組織反應(yīng)，無(wú)排異反應(yīng)，具有良好的生物活性和生物相容性。皮下植入2周時(shí)有纖維包囊形成，但隨著植入時(shí)間的延長(zhǎng)，纖維包囊逐漸變薄。 復(fù)合材料骨內(nèi)植入后，發(fā)現(xiàn)材料具有促進(jìn)新骨形成的能力，可與骨