人大腸腫瘤中尿激酶型纖溶酶原激活物和內皮抑素的表達與血管新生的關系.pdf

1、大腸癌是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在世界不同地區(qū)差異很大，在經濟發(fā)達的地區(qū)發(fā)病率高，經濟落后的地區(qū)發(fā)病率低。近二十年來，隨著經濟的不斷發(fā)展，人們生活水平的逐步提高，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，嚴重威脅人類健康。大腸癌病因尚不十分清楚，一般認為與飲食等環(huán)境因素以及遺傳因素有關。與其他惡性腫瘤的生物學行為一樣，大腸癌同樣具有侵襲與轉移的特征。而且，由于大腸癌的早期臨床癥狀不明顯，發(fā)現時往往已屬中、晚期，使得早期診斷率很低，治愈率大大降低，預后差

2、。因此，對大腸癌侵襲與轉移機制方面的研究非常必要和重要，其意義在于可以通過阻止腫瘤的侵襲與轉移，配合手術、放療、化療等手段對腫瘤進行綜合治療，從而提高大腸癌的治愈率，改善患者預后。 腫瘤侵襲、轉移的機制非常復雜，腫瘤細胞的侵襲和轉移是個多階段、多步驟、多因素、多基因的發(fā)展過程，是腫瘤細胞與機體(宿主)雙方相互作用的結果。腫瘤細胞發(fā)生侵襲、轉移與其自身分泌蛋白酶降解細胞外基質密切相關。這些蛋白酶包括絲氨酸蛋白酶、基質金屬蛋白酶、半

3、胱氨酸蛋白酶以及天冬氨酸蛋白酶，其中以前兩者較重要。目前，在已知的蛋白酶中，絲氨酸蛋白酶類備受關注。其中，尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase-typeplasminogenactifator，uPA)與腫瘤轉移的關系已成為當今研究的熱點之一。它與其受體(urokinase-typeplasminogenactivatorreceptor，uPAR)、抑制劑(plasminogenactivatorinhibitors，PAIs)

4、所形成的作用系統在腫瘤侵襲轉移中起著重要的作用，它不但激活纖溶酶原直接降解大多數的細胞外基質，而且還激活金屬蛋白酶間接參與細胞外基質成份的降解作用。而最新研究證實uPA還與腫瘤的血管形成有關。20世紀70年代初，Folkman等就提出“腫瘤的生長依賴血管形成”，腫瘤及其轉移物的生長、維持必須有新生血管的形成來維持，新生的血管網不僅為腫瘤的生長提供養(yǎng)料及氧氣，運走代謝產生的廢物，而且還以旁分泌的形式刺激腫瘤的生長，并促進腫瘤細胞進入血液循

5、環(huán)，向其它組織器官浸潤轉移。如果阻斷新生血管的形成，腫瘤細胞將趨于壞死。而腫瘤血管生成受到正負兩方面因子的調控：血管生成刺激因子和血管生成抑制因子。前者包括內皮細胞生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)等，后者包括血管抑素(angiostatin)、內皮抑素(Endostatin)等。腫瘤組織的血管生成是一種失控性生長，而大量實驗證實，通過抑制腫瘤血管的生成可以抑制腫瘤的生長。有研究表明，Endostatin可調節(jié)微血管內皮

6、細胞表面的uPA和PAI-1的分布，清除灶性粘附上的uPA受體，下調uPA系統，引起灶性粘附和肌動蛋白張力纖維網的解離，發(fā)揮抗血管生成活性。微血管密度(Microvesseldensity,MVD)是衡量血管生成的定量指標。CD34是特異性很強的血管內皮細胞標記物，目前可用來檢測MVD。本實驗旨在通過免疫組化sp法檢測大腸腫瘤組織中的uPA、Endostatin的表達及其與新血管生成的關系，探討它們在大腸腫瘤轉移過程中的作用以及它們之間

7、的聯系，為大腸腫瘤治療及抗腫瘤藥物的開發(fā)提供新的思路。 本文通過研究得出結論： (1)uPA蛋白在大腸腺癌中的陽性表達顯著高于大腸腺瘤組織和正常大腸粘膜組織中的表達，其表達積分與大腸癌Dukes分期、分化程度、浸潤深度及淋巴結轉移有關；uPA表達與MVD值之間呈正相關。提示uPA過表達促進大腸腫瘤的血管新生并促進大腸腺癌的浸潤與轉移； (2)Endostatin蛋白在大腸腺癌中的表達顯著低于大腸腺瘤組織和正常大腸