喹唑啉類抗腫瘤化合物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性篩選.pdf

1、EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)的信號(hào)傳導(dǎo)關(guān)乎細(xì)胞的凋亡、增殖、分化、遷移和細(xì)胞周期循環(huán)，與腫瘤的形成和惡化息息相關(guān)，近年來倍受研究者們的關(guān)注。通過對(duì)EGFR結(jié)構(gòu)的分析，選擇其特定部位作為靶點(diǎn)，干擾其信號(hào)傳導(dǎo)，已經(jīng)成為開發(fā)抗癌癥和抗腫瘤藥物的新思路。
　　 組合化學(xué)于上世紀(jì)90年代初期出現(xiàn)，短短數(shù)十年的時(shí)間中，組合化學(xué)有了迅速的發(fā)展。組合化學(xué)是通過各位點(diǎn)合成砌塊的不同組合，同時(shí)合成大量不同的化合物，結(jié)合高通量篩選，尋找性能優(yōu)良的新化

2、合物。
　　 本研究在前期工作的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)化合物對(duì)絕大多數(shù)所選癌細(xì)胞株的細(xì)胞毒活性均要超過剛上市的抗肺癌新藥IRESSA。也有相關(guān)報(bào)道一系列新的硫代苯并咪唑化合物有很好的LHRH(非肽促黃體生成激素-釋放激素)抑制作用，出于結(jié)構(gòu)的相似性，為了在此基礎(chǔ)上找到活性更好的化合物，本文采用組合化學(xué)中最為常用的固相合成的方法，以醛基樹脂為固相載體，以4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉為合成模板，首先合成了樹脂負(fù)載化合物4-芳胺-6-

3、硝基-7-氟喹唑啉中間體；然后以該固相負(fù)載中間體為起點(diǎn)，歷經(jīng)各種化學(xué)反應(yīng)和合成砌塊的修飾，構(gòu)建具有分子多樣性的37個(gè)2-硫取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉和120個(gè)2-磺酰取代-3-烷基-8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉化合物。
　　 在獲得具有分子多樣性的目標(biāo)化合物方面，使用固相合成的方法具有很大的優(yōu)勢(shì)。但如果要合成一定質(zhì)量(>幾百毫克)的目標(biāo)化合物，則使用固相合成的方式有所限制，經(jīng)許多的研