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文檔簡介
1、研究背景:
原發(fā)性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一,其中約90%為肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC),其全球發(fā)病率居第五位,是我國第二位癌癥殺手,也是全球第三位的癌癥死因。由于肝癌惡性程度較高、病情進展快,大部分患者(>80%)就診時已屬晚期,不適合手術切除。即便可以手術切除的肝癌,2年復發(fā)率也高達50%。降低肝癌術后復發(fā)和轉移是進一步提高肝癌治療療效的熱點與難點之一。
Hippo通路最
2、初在果蠅細胞內發(fā)現,是一條高度保守的調控組織大小的抑制性信號通路。人Hippo通路包括:Mst1/2、WW45、Lats,Mob1。Hippo通路通過抑制Cyclin E,DIAP1(Drosophila inhibitor of apoptosis protein1,果蠅凋亡抑制蛋白1)及bantam等的表達參與調控細胞增殖與凋亡調節(jié)信號。YAP(Yesassociated protein)則是銜接Hippo通路及其下游生理效應的主要
3、蛋白分子,若Hippo通路的失活導致YAP蛋白高表達可以使組織表現為細胞倍增時間及細胞周期縮短,細胞數目增多,增殖過度和凋亡不足。研究表明,YAP在調控細胞增殖與凋亡、控制器官大小、細胞接觸性抑制乃至腫瘤的發(fā)生過程中有重要的作用。YAP作為新近發(fā)現的癌基因在幾種實體腫瘤中出現異常高表達,在肝癌中也已有報道,YAP的高表達是影響HCC患者預后的獨立因素。另有研究顯示,人肝癌細胞系HepG2細胞中Mst1的過表達可以導致YAP的磷酸化增加及
4、其下游蛋白結締組織生長因子(Connective tissue growth factor, CTGF)的表達減少,而CTGF作為調節(jié)激活肝星狀細胞(Hepatic stellate cells,HSC)生物學功能的重要細胞因子也早已被大家所熟知。
大多數HCC患者都有慢性肝病的背景,而肝硬化是發(fā)展為HCC的主要危險因素。HSC的激活已被公認為是肝纖維化乃至最后發(fā)展至肝硬化的重要環(huán)節(jié)。目前研究發(fā)現,原發(fā)性肝癌組織中變形的肝血竇
5、癌細胞之間HSC數量明顯增多,肝癌包膜下及壞死灶周邊也可見較多的HSC,且HSC對于HCC的增殖,存活及侵襲均有明顯的促進作用,其生物學效應的產生可能與誘導細胞外調節(jié)激酶ERK與NFkappaB的激活有關,其它HSC分泌的各種細胞因子諸如腫瘤生長因子(TGF-beta)、成纖維細胞生長因子、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子和其它尚未認識的因子都可能參與其中,HSC的促腫瘤生長與侵襲的生物學效應還與層粘連蛋白-5(Ln-5)的表達,E
6、CM的重塑等都有關。但是目前仍未有對YAP蛋白的表達與激活HSC之間關系的報道。
目的:
1.評價癌組織中YAP的表達對肝癌術后復發(fā)及預后的影響。
2.初探YAP在肝癌組織的表達與HSC的潛在關系。
材料與方法:
借助組織芯片技術回顧性分析227例肝癌組織標本。應用免疫組化的方法觀察227例YAP及102例患者激活HSC在肝癌及對應的癌旁肝組織中的表達。利用卡方分析及生存函數評價癌組織中
7、YAP的表達對肝癌術后復發(fā)及預后的影響并分析YAP表達與HSC數目兩者之間的可能潛在聯系。
結果:
1.YAP在癌組織內較之癌旁肝組織高表達,且多表達于胞核,癌旁則多表達于胞質。
2.癌組織內YAP的表達與肝硬化、AFP水平、患者腫瘤大小、腫瘤包膜、血管侵犯、分化程度及TNM分期相關,而與性別、年齡、乙肝病毒表面抗原HbsAg及腫瘤數目均無明顯相關性
3.癌組織YAP的高表達是影響HCC患者術后復
8、發(fā)與總體生存的獨立危險因素。
4.YAP在癌組織及癌旁肝組織內的表達與癌旁激活HSC數目均具有一定的相關性,其可能聯系為:癌組織中高表達的YAP使得肝癌細胞分泌更多的CTGF,繼而作用于癌旁的HSC,激活并調節(jié)其功能,促進ECM的分泌。肝癌細胞胞漿中的YAP/TAZ感受到細胞微環(huán)境中ECM增多導致的硬度升高而活性增強并轉錄入核,進而導致更多CTGF的產生,形成一個“放大回路”。
結論:
1.YAP在癌組織內
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