注射用丹參多酚酸鹽的心臟安全性評(píng)價(jià).pdf

1、目的:
　　本研究采用人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(International Conference onHarmonization of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use,ICH)的臨床前心臟安全性評(píng)價(jià)體系，深入研究注射用丹參多酚酸鹽的臨床前心臟電生理特征，對(duì)注射用丹參多酚酸鹽的心臟安全性做出評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用于心、腦、肝、腎等疾病的治療提供理論依據(jù)和安

2、全性保障。
　　方法:
　　1.豚鼠在體心電圖記錄:
　　采用常規(guī)豚鼠在體心電圖技術(shù)，記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖，分析心率、PR間期、QRS間期和QTc間期。
　　2.豚鼠離體心電圖記錄:
　　用改進(jìn)Langendoff灌流系統(tǒng)經(jīng)主動(dòng)脈行離體心臟灌流，引導(dǎo)離體心臟的心電圖。信號(hào)經(jīng)四道生理記錄儀輸入計(jì)算機(jī)記錄，分析心率、PR間期、QRS間期和QTc間期。
　　3.豚鼠乳頭肌動(dòng)作電位記錄:
　　采用常規(guī)細(xì)胞內(nèi)

3、動(dòng)作電位記錄法，分析豚鼠左心室乳頭肌動(dòng)作電位復(fù)極50％水平的時(shí)程(Action potential duration at50％repolarization level，APD50)與90％水平的時(shí)程(Action potential duration at90％repolarization level, APD90)。
　　結(jié)果:
　　1.注射用丹參多酚酸鹽對(duì)豚鼠在體心電圖的影響:
　　在體豚鼠心電圖表明，注射用丹參

4、多酚酸鹽459 mg/kg作用5分鐘后，豚鼠在體心電圖PR間期明顯延長(zhǎng)，從給藥前的（60.8±3.1）ms延長(zhǎng)到（71.0±0.8）ms(P＜0.05，n=10); QRS間期也明顯延長(zhǎng)，從給藥前的（15.5±1.5）ms延長(zhǎng)到（17.3±1.9）ms(P＜0.05，n=10);各組間HR和QTc無(wú)明顯變化。注射用丹參多酚酸鹽459 mg/kg作用15分鐘后，出現(xiàn)典型的傳導(dǎo)阻滯作用。
　　2.注射用丹參多酚酸鹽對(duì)豚鼠離體心電圖的影

5、響:
　　離體豚鼠心電圖表明，灌流注射用丹參多酚酸鹽0.498 mg/mL后，離體豚鼠心臟的心率(HR)明顯減慢，從（182.0±10.1）bpm下降到（152.0±1.7）bpm(P＜0.05，n=10);洗脫組使心率稍恢復(fù);各組間PR，QRS和QTc間期無(wú)明顯變化。
　　3.注射用丹參多酚酸鹽對(duì)豚鼠乳頭肌動(dòng)作電位的影響:
　　注射用丹參多酚酸鹽各濃度組對(duì)動(dòng)作電位APD50，APD90和動(dòng)作電位振幅(actionpo

6、tential amplitude，APA)無(wú)作用，給藥前后無(wú)顯著差異。
　　結(jié)論:
　　1.注射用丹參多酚酸鹽低劑量對(duì)豚鼠在體心電圖作用不明顯，但高劑量有致緩慢性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為傳導(dǎo)阻滯。
　　2.注射用丹參多酚酸鹽高劑量使豚鼠離體心臟心率明顯減慢，但并未導(dǎo)致心律失常出現(xiàn)，該作用獨(dú)立于過(guò)敏反應(yīng)。
　　3.注射用丹參多酚酸鹽各濃度組對(duì)動(dòng)作電位復(fù)極期無(wú)作用。
　　4.注射用丹參多酚酸鹽在臨床劑量下對(duì)