應激相關基因多態(tài)與海洛因依賴及心理渴求的關聯分析.pdf

1、上海交通大學醫(yī)學院碩士學位論文 6前 言 藥物濫用（吸毒）是當今世界面臨的嚴重公共衛(wèi)生問題和社會問題，它給患者帶來各種軀體健康問題如導致戒斷癥狀、神經免疫系統(tǒng)損害、各種軀體并發(fā)癥等，而共用不潔注射器也將導致HIV/AIDS的傳播流行，嚴重損害藥物依賴者的家庭及社會功能。藥物依賴造成的沉重社會經濟負擔以及帶來的各種違法犯罪問題，嚴重危害著社會穩(wěn)定，成為目前突出的世界難題。聯合國毒品與犯罪辦公室在2009年的世界毒品報告顯示，全球濫用各類違

2、禁毒品的人數高達2.5億；在2010年度報告指出目前全球僅約900萬人處于拘禁及治療狀態(tài)，毒品問題嚴重威脅社會安全，同時毒品相關疾?。ㄓ绕涫荋IV/AIDS）問題日益嚴重[1,2]。我國的藥物濫用形勢同樣嚴峻，據國家禁毒委員會辦公室發(fā)布的年度中國禁毒報告[3,4]顯示，截至2008年12月底，全國上網入庫的吸毒人員為112.67萬人，其中濫用海洛因等阿片類毒品90萬人； 截至2009 年底， 全國累計登記吸毒人員133.5 萬名， 其中

3、海洛因成癮人員97.8 萬名， 占73.2%。 2009 年新發(fā)現濫用海洛因人員9.7 萬名。從以上數據可看出，目前我國藥物依賴仍以海洛因依賴為主。 藥物依賴是一種社會、心理及生物學因素相互作用的慢性復發(fā)性腦病，其發(fā)生、發(fā)展具有復雜的生物學機制，遺傳因素在其中起40－60%的作用[5]。而海洛因依賴者戒斷難、復吸率高，是治療的難點和重點。心理渴求作為藥物依賴的主要特征，是導致復吸的關鍵。目前對于復吸的研究日益增多，大量研究發(fā)現各種內、外

4、環(huán)境刺激引起的應激與藥物依賴的發(fā)生、 發(fā)展及復吸密切相關， 應激反應通路的功能失調與藥物依賴的形成、心理渴求及復吸密切相關。 長期使用成癮藥物后機體會發(fā)生一些神經內分泌的適應性改變，使機體對藥物相關線索及應激處于敏感化狀態(tài)，遇到相關刺激，則易誘發(fā)復吸。心理渴求與應激反應通路（下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸，HPA）有關[6]。 應激與藥物依賴： 應激主要是指對有害或危險性事件或刺激的感知覺、評價和反應過程[7]。應激體驗可以是情感性的或生

5、理上的，通過激活體內的應激反應和適應性改上海交通大學醫(yī)學院碩士學位論文 8生中累積的應激性事件、負性刺激與藥物濫用的程度呈正相關，在控制種族、性別、家庭背景等混雜因素后，累計應激事件的數量可作為酒精和成癮藥物使用程度的預測因子，呈劑量效應的關系[19,20]。因此，人類應激與成癮藥物使用及依賴具有明顯相關性。此外，動物研究證實，急慢性應激會增加成癮藥物使用的行為與加快藥物依賴的發(fā)展[12]。例如，在動物模型中，社會失敗應激、社會隔離、夾

6、尾和足底電擊、束縛應激和新奇應激等都能增加大鼠對阿片類物質、酒精和其他精神活性物質的自身給藥行為，并發(fā)現這些行為改變也受到應激源的種類、基因遺傳背景和濫用藥物種類的影響[21]。 應激與藥物依賴相關的生物學機制： 目前研究[22]認為，中腦邊緣系統(tǒng)（MLDS）的腹側被蓋區(qū)（VTA）-伏隔核（NAc）及前額皮質區(qū)域（PFC）多巴胺（DA）系統(tǒng)是大腦內獎賞效應的主要通路，被稱為“犒賞系統(tǒng)”，是藥物依賴與復吸的結構基礎。由于應激增加了成癮行

7、為的風險，許多研究者[23,24]針對應激對犒賞系統(tǒng)的影響進行了研究，發(fā)現應激主要通過激活應激系統(tǒng)（HPA軸）增加犒賞中樞的多巴胺釋放而增加藥物依賴的易感性。應激時激活HPA軸釋放CRH與GC（糖皮質激素） ，CRH通過增強VTA谷氨酸能神經元的活性而增強多巴胺能神經元的活性，而糖皮質激素（GC）能促進NAc中多巴胺的釋放。 CRH大腦灌注可引起動物戒斷后的再次用藥行為， 而CRH受體拮抗劑可阻斷小鼠足部電擊應激引發(fā)的再次用藥行為。腎上

8、腺切除后所致的GC水平下降能減少應激時細胞外多巴胺的水平而減少藥物濫用行為，然而長期使用GC能抑制 NAc多巴胺的合成和循環(huán)；應用皮質酮能易化可卡因和嗎啡的陽性強化作用，然而長期使用GC能抑制 NAc多巴胺的合成和循環(huán)。 在VTA注射GC受體拮抗劑， 能降低嗎啡誘導的運動激活，HPA軸激活的皮質酮的釋放在藥物自身給藥行為中起重要作用[25]。 還有研究[26]發(fā)現， 在應激過程中皮質醇的反應水平與腹側紋狀體（VS）的多巴胺釋放水平顯著相