孤兒受體TR3通過(guò)Chk2磷酸化參與順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡抑制腸道腫瘤發(fā)生.pdf

1、孤兒受體TR3是立早基因表達(dá)的產(chǎn)物，屬于類固醇/甲狀腺受體超家族成員，參與了細(xì)胞增殖、分化與凋亡等生理過(guò)程的調(diào)控。順鉑是一種化療藥物，廣泛使用于睪丸癌、膀胱癌、宮頸癌、肺癌、淋巴癌等腫瘤的治療。順鉑可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)凋亡相關(guān)蛋白，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。
　　 本研究表明，順鉑通過(guò)激活Chk2活性，誘導(dǎo)其與TR3相互作用，使TR3磷酸化，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腸道腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。機(jī)理研究顯示，Chk2誘導(dǎo)的

2、TR3 T88磷酸化可穩(wěn)定TR3蛋白，提高其蛋白表達(dá)水平。另一方面，TR3的磷酸化增強(qiáng)其DNA結(jié)合能力，促進(jìn)TR3結(jié)合于BRE和RNF-7啟動(dòng)子的TR3應(yīng)答元件NBRE，進(jìn)而引起TR3對(duì)這兩個(gè)抗凋亡基因的負(fù)調(diào)控。研究還證明，順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡需要通過(guò)TR3的介導(dǎo)，細(xì)胞內(nèi)抑制TR3表達(dá)導(dǎo)致順鉑引起的直腸癌細(xì)胞凋亡比例下降27％。小鼠模型也進(jìn)一步驗(yàn)證了TR3在順鉑治療過(guò)程中的作用。在Apcrain/+小鼠中，順鉑能夠通過(guò)TR3磷酸化依賴的方

3、式抑制腸道腫瘤，抑制率達(dá)到70%。但Apemin/+小鼠與TR3基因敲除(TR34)小鼠雜交后，順鉑對(duì)Apomin/+/'['R3-/"小鼠的腫瘤生長(zhǎng)則喪失抑制作用。相應(yīng)地，順鉑對(duì)TR3功能正常的直腸癌細(xì)胞形成的裸鼠移植瘤具有良好的抑制作用，抑制率可達(dá)50%。而TR3 knock-down的直腸癌細(xì)胞所形成的裸鼠移植瘤則表現(xiàn)出對(duì)順鉑的耐受性。綜上所述，我們的研究發(fā)現(xiàn)了順鉑通過(guò)TR3的介導(dǎo)來(lái)誘導(dǎo)直腸癌細(xì)胞凋亡的新途徑，提示TR3可能作為順