鹽酸洛非西定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)控關(guān)鍵項(xiàng)目的修訂研究.pdf

1、一、目的
　　 對(duì)鹽酸洛非西定原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)質(zhì)控的關(guān)鍵項(xiàng)目--含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)檢查的方法進(jìn)行修訂。為保證該藥質(zhì)量的可控性、有效性提供更好的技術(shù)保障。
　　 二、方法
　　 1.含量測(cè)定
　　 選用乙醇制氫氧化鉀滴定液(0.1mol/L)進(jìn)行滴定，采用電位法指示滴定終點(diǎn)，對(duì)鹽酸洛非西定進(jìn)行含量測(cè)定。
　　 2.有關(guān)物質(zhì)檢查
　　 采用自身對(duì)照法，將供試品溶液稀釋100倍作為對(duì)照溶液

2、，用HPLC法分別測(cè)定供試品溶液及對(duì)照溶液，規(guī)定供試品溶液中各雜質(zhì)色譜峰面積之和不得大于對(duì)照溶液主峰面積(限度1.0％)。色譜條件：色譜柱為C18柱(diamonsil TM，4.6mm×200mm，5μ)；檢測(cè)波長(zhǎng)210nm；流動(dòng)相為甲醇-0.27％磷酸二氫鉀(38:62)；流速1.0ml/min；進(jìn)樣量10μL。
　　 3.氧化降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)初步確證
　　 采用HPLC-MS/MS法分析鹽酸洛非西定的氧化破壞降解產(chǎn)物

3、，同時(shí)將降解產(chǎn)物與洛非西定中間體對(duì)照品的光譜圖及色譜圖進(jìn)行比對(duì)，初步確證降解產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。色譜條件：色譜柱為C18柱(diamonsil TM，4.6mm×200mm，5μ)；流動(dòng)相為水(甲酸調(diào)節(jié)pH至4.5)-甲醇(50:50)；檢測(cè)波長(zhǎng)210nm；流速1.0ml/min。質(zhì)譜條件：電噴霧電離源(ESI)，正離子檢測(cè)；掃描范圍100～1000(m/z)；源電壓4.25kV；鞘氣N2，流速0.75L/min；毛細(xì)管溫度150℃。

4、>　　 三、結(jié)果
　　 1.含量測(cè)定
　　 本文建立的電位滴定法在取樣量0.1～0.3g范圍內(nèi)線性較好，該范圍可以滿足常量分析的取樣量要求。精密度試驗(yàn)的RSD為0.1％，重現(xiàn)性試驗(yàn)的RSD為0.2％，符合容量分析法對(duì)精密度的要求。用該方法測(cè)定三個(gè)批次的鹽酸洛非西定原料藥的含量，結(jié)果分別為：99.7％、99.5％、99.8％，該結(jié)果與2005年版中國(guó)藥典中采用的非水滴定法測(cè)定結(jié)果比較，回收率分別為100.2％、100.1

5、％、100.1％，RSD為0.06％，說(shuō)明電位滴定法準(zhǔn)確度高。
　　 2.有關(guān)物質(zhì)檢查
　　 三批樣品有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果分別為：0.4％、0.4％、0.1％。鹽酸洛非西定在酸、堿、熱、氧化破壞條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物在本文建立的HPLC色譜條件下不干擾主成分的測(cè)定，各降解產(chǎn)物色譜峰與主成分色譜峰的分離度均大于1.5。
　　 3.降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)初步確證
　　 經(jīng)HPLC-MS/MS及紫外光譜圖分析，初步推測(cè)鹽酸洛

6、非西定的其中一種氧化降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為2，6-二氯苯酚。
　　 四、結(jié)論
　　 1.電位滴定法用于測(cè)定鹽酸洛非西定的含量，準(zhǔn)確度高，精密度符合要求。同時(shí)電位滴定法避免了非水滴定時(shí)加入醋酸汞所引起的汞污染，且能減少醋酸和高氯酸對(duì)人體呼吸道和皮膚的刺激。電位滴定法用于鹽酸洛非西定的含量測(cè)定優(yōu)于非水滴定法。
　　 2.本文建立的有關(guān)物質(zhì)檢查方法與2005年版中國(guó)藥典收載的方法比較，優(yōu)化了色譜條件，增加了系統(tǒng)適用性試驗(yàn)研究，