間尼索地平滴丸的研制.pdf

1、目的：間尼索地平(m-Nisoldipine，m-Nis)是河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院首次合成的國家一類新藥，屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，為尼索地平的同分異構(gòu)體。主要藥理作用在于抑制鈣離子進入可興奮細胞，選擇性地引起外周血管和冠脈血管的擴張，對心肌收縮力和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)均無影響。主要用于治療冠心病、心絞痛、高血壓和慢性充血性心力衰竭及心源性休克。藥理實驗表明：間尼索地平的光穩(wěn)定性增強，且具有長效、速效、強效的特點。本研究將其制成緩釋滴丸，能夠在控

2、制藥物釋放的同時增加藥物溶解度，以增加藥物吸收，穩(wěn)定血藥濃度，達到長效和高效的目的。
　　 方法：在文獻和預(yù)試驗的基礎(chǔ)上初步確定間尼索地平緩釋滴丸的制備處方，選擇硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、PEG6000和PEG12000為基質(zhì)，在預(yù)試驗的基礎(chǔ)上考察影響緩釋滴丸成形的各個因素，在單因素考察的基礎(chǔ)上通過三因素三水平的正交實驗，以圓整度合格率、丸重差異相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為評價指標(biāo)，綜合考察冷卻方式、料液溫度和滴速的影響，確定緩釋滴丸的制備工藝

3、。然后在對緩釋滴丸制備過程中各種影響藥物釋放的因素進行單因素考察的基礎(chǔ)上，通過三因素三水平的正交實驗，以0.1％十六烷基三甲基溴化銨的HCL溶液(9→1000)緩沖液為釋放介質(zhì)，進行溶出實驗，選用Higuchi緩釋模型擬合參數(shù)r以及關(guān)鍵時間點的釋放度作為指標(biāo)，對各個處方進行篩選、評分，并對評分結(jié)果進行極差分析，最后確定間尼索地平緩釋滴丸的優(yōu)化處方。
　　 選用中國藥典（2005版）附錄XD溶出度第一法轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速為100r/mi

4、n，以0.1％十六烷基三甲基溴化銨的HCL溶液(9→1000)緩沖液作為溶出介質(zhì)，在規(guī)定的時間點內(nèi)取樣，并于波長237nm處測定樣品溶液的吸光度A值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算藥物濃度，求得累積釋放百分率。制備三批間尼索地平緩釋滴丸，分別進行釋放度實驗和含量測定，考察批與批之間藥物釋放的重現(xiàn)性。將釋放度數(shù)據(jù)用Higuchi模型、零級和一級方程進行擬合，用差示掃描量熱法(DSC)檢驗間尼索地平緩釋滴丸固體分散體的形成。
　　 穩(wěn)定性實驗：將

5、自制的間尼索地平緩釋滴丸進行高濕度、高溫、強光照射的影響因素實驗及長期實驗，分別于制備后一個月、兩個月、三個月、六個月測定其體外累計釋放百分率，考察其穩(wěn)定性。
　　 家兔體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗：以家兔為實驗動物，采用隨機分組的方法將家兔分為兩組，分別給予間尼索地平自制普通片和緩釋滴丸，洗脫兩周后進行交叉試驗，在不同時間點分別取樣，經(jīng)過預(yù)處理后，采用高效液相色譜法測定間尼索地平的血藥濃度，測定結(jié)果用3p97藥代動力學(xué)程序軟件進行處理，

6、計算各種藥動學(xué)參數(shù)。以Tmax、Cmax、AUC為指標(biāo)綜合評價間尼索地平自制普通片和緩釋滴丸的相對生物利用度。同時以間尼索地平緩釋滴丸體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)Fa對其相應(yīng)時間的體外釋放百分率Fr進行回歸，考察間尼索地平緩釋滴丸的體內(nèi)吸收與體外釋放的相關(guān)性。
　　 結(jié)果：通過單因素考察和兩次正交實驗，篩選出了間尼索地平緩釋滴丸的優(yōu)化制備工藝和處方，根據(jù)優(yōu)化處方制備的間尼索地平緩釋滴丸外觀圓整度較好，呈乳白色小丸，丸粒大小均勻，硬度適中，色澤一

7、致。從正交實驗極差分析結(jié)果得知，硬脂酸和單硬脂酸甘油酯的用量對緩釋滴丸釋放有較大影響。根據(jù)優(yōu)化處方制備的三批樣品，2h時累計釋放百分率為31.14％，6h為60.00％，10h為86.52％，藥物釋放具有重現(xiàn)性，說明其制備工藝穩(wěn)定。將本品釋放曲線分別用Higuchi模型、零級和一級方程進行擬合，相關(guān)系數(shù)為：Higuchi模型r=0.9971，零級擬合0.9913，一級擬合r=0.9555。有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果符合規(guī)定。DSC分析表明，間尼索

8、地平以非晶態(tài)存在于基質(zhì)中，形成了固體分散體。
　　 穩(wěn)定性試驗：影響因素實驗中，高濕實驗結(jié)果：緩釋滴丸在相對濕度為92.5％的環(huán)境下放置5天后，吸濕增重＞5％，在相對濕度為75％環(huán)境中，第5天和第10天吸濕增重均＜5％，外觀無變化，釋放有所加快，表明緩釋滴丸對濕不穩(wěn)定。緩釋滴丸在60℃時軟化變形，在40℃和強光照射實驗中釋放度和含量均無顯著變化。長期實驗于放置一個月、二個月、三個月及六個月后取樣做釋放度實驗，結(jié)果無顯著變化。

9、r>　　 T1/2(ke):4.79±0.81hT1/2(ka):1.54±0.43hTmax:6.31±0.54hCmax:73.79±13.51ng·ml-1AUC:976±155.3h·ng·ml-1MRT:12.76±1.48h自制普通片：
　　 T1/2(ke):2.85±0.36hT1/2(ka):0.66±0.19hTmax:2.93±0.39hCmax:113.9±6.2ng·ml-1AUC:806±69.1h

10、·ng·ml-1MRT:7.03±0.81h對緩釋滴丸與對照組的各項藥動學(xué)參數(shù)進行T檢驗，結(jié)果消除半衰期T1/2(ke)、吸收半衰期T1/2(ka)、達峰濃度Cmax、達峰時間Tmax均有顯著性差異(P＜0.05)，說明間尼索地平緩釋滴丸具有明顯的緩釋特征；以Cmax、Tmax、AUC綜合評價其相對生物利用度，達峰時間Tmax明顯延長，Cmax明顯降低，AUC0～∞滴丸/AUC0～∞對照×100％=120.3％，其緩釋滴丸的生物利用度較