脾酪氨酸激酶（Syk）甲基化失活與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文脾酪氨酸激酶（Syk）甲基化失活與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究姓名：楊祖立申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：外科學(xué)指導(dǎo)教師：汪建平20060401中山大學(xué)博士論文脾醅氫酸激酶(Syk)甲基化失活與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究形成5甲基胞嘧啶(5一mC)，真核生物中胞嘧啶的甲基化修飾主要發(fā)生在CpG島上，少數(shù)發(fā)生存cpxpG，CCA／TTG和GA7IC上，發(fā)生甲基化的cp(j常見于基因的啟動(dòng)了區(qū)域，也可以出現(xiàn)存外顯子和內(nèi)含子中。甲基化昀發(fā)生既有年齡

2、特異性fA型)，又有腫瘤特異型(C犁)。在腫瘤特異性的甲基化中，既有抑癌基因的甲基化，又有癌基因的甲基化?；蚣谆难芯恐饕性谝职┗虻难芯可希芯勘容^多的基凼有MGMT，P14，P16和hMLHl等，發(fā)生甲基化的抑癌基因常常因?yàn)檗D(zhuǎn)錄抑制而失去蛋白表達(dá)，對(duì)原癌基因的研究則較少。組蛋白的修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化和泛素化等，主要是組蛋白去乙?；图谆?。組蛋白乙酰化后染色體處于開放狀態(tài)而利于轉(zhuǎn)錄，并上調(diào)基因的表達(dá)，而低乙酰化

3、則抑制或下調(diào)基因的表達(dá)。組蚩白甲基化的機(jī)制比較復(fù)雜，不l_J位點(diǎn)、不同氨基酸和不同的甲基化模式?jīng)Q定組蛋白有不同的活性?；蚣谆图~蛋白的修飾是表觀遺傳學(xué)研究的兩個(gè)重要方面，二者可以單獨(dú)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，也可以共同作用，相互影響，共同調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，在大多數(shù)情況下，二者足共同作用的。DNA發(fā)生甲基化后，甲基化結(jié)合蛋自與甲基化的胞嘧啶結(jié)合，隨厲招募組蛋白去乙?；浮⒓谆D(zhuǎn)移酶等形成抑制性復(fù)合體重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，抑制基因的表達(dá)。表觀遺傳學(xué)的

4、研究材料包括組織標(biāo)本、休液標(biāo)本和腫瘤的細(xì)胞株等；其研究?jī)?nèi)容包括甲基化失表達(dá)與腫瘤l臨床病理特征之問的關(guān)系、與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及其復(fù)發(fā)等的相關(guān)性，同時(shí)也研究甲基化的模式、密度和失表達(dá)的機(jī)制等。脾酪氨酸激酶(Spleentyrosinekiaase，Syk)是非受體酩氫酸激酶的一種，廣泛表達(dá)在血細(xì)胞中，參與淋巴免疫細(xì)胞的信號(hào)傳道，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生、增殖和分化。它的功能和活性在細(xì)胞內(nèi)受到嚴(yán)格的調(diào)控，其功能的喪失將會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫力的下降，從而

5、促進(jìn)正常細(xì)胞的惡性變。Coopman等人首次報(bào)道了Syk在正常乳腺上皮中高表達(dá)，在原位癌中低表達(dá)，在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中不表達(dá)，其表達(dá)狀態(tài)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。多個(gè)報(bào)道提示syk在多種上皮細(xì)胞中表達(dá)，但是關(guān)于其失表達(dá)狀態(tài)機(jī)制的研究較少，Yuan等的研究表明在乳腺癌中，Syk的失表達(dá)與其啟動(dòng)子CpG島甲基化關(guān)系密切，甲基化可能是其失活的主要機(jī)制或者是唯一機(jī)制。Syk在結(jié)直腸癌細(xì)胞株表達(dá)，且其表達(dá)與否和P53突變有關(guān)，為本課題的研究提供了前