4-羥苯基維甲酸誘導AML細胞系凋亡機制的比較研究.pdf

1、維甲酸類化合物，包括天然或合成的維生素A 類衍生物，是一類前景廣闊的腫瘤治療藥物，并被廣泛應用于研究藥物相關的分子通路（細胞增殖、細胞凋亡、細胞分化等）。4-羥苯基維甲酸（fenretinide，4HPR）是一種人工合成的全反式維甲酸（ATRA）類似物。與天然維甲酸類化合物（如ATRA）不同，4HPR 顯示了獨特的生物學效應：第一，4HPR 誘導腫瘤細胞的凋亡而非細胞分化達到預防腫瘤發(fā)生的目的；第二，與天然維甲酸類藥物相比，4HPR 作

2、為一種腫瘤預防與治療藥物，毒性要小很多，其安全性與有效性已經在包括造血系統(tǒng)腫瘤在內的多種腫瘤臨床實驗中得到了證實，而且對于癌變早期細胞具有特異性作用?，F(xiàn)階段有關4HPR 作用機制涉及有維甲酸核受體的激活、活性氧（ROS）依賴性作用凋亡途徑、神經酰胺（Ceramide）的生成、線粒體膜電位降低而觸發(fā)線粒體下游級聯(lián)事件、脂肪加氧酶激活與內質網介導的凋亡通路等。
　　 最為重要并值得注意的是，4HPR 的誘導凋亡作用機制不同取決于腫瘤

3、細胞的類型。
　　 維甲酸類化合物對于白血病細胞的作用機制研究已對腫瘤藥物學產生深刻影響，可以總結為兩個方面：白血病分化誘導治療與白血病凋亡誘導治療。相比維甲酸類化合物誘導白血病細胞分化治療，誘導凋亡治療具有更大的臨床實踐意義。無疑，系統(tǒng)性比較4HPR 對多種白血病細胞類型作用機制研究對白血病凋亡誘導治療有一定的實踐指導意義。因此，在本研究中，我們選擇了幾種具有代表性的急性髓系白血病細胞系作為研究對象，探索并比較了4HPR 在這

4、些不同種類細胞系中的凋亡誘導機制。結果顯示：1）4HPR 在三種急性髓系白血病細胞系HL60、NB4、U937 中均表現(xiàn)出生長抑制與凋亡誘導作用，并呈時間依賴和濃度依賴性，其中NB4 細胞對其作用最為敏感；2）抗氧化劑維生素C（Vitamin C）可以阻斷4HPR 誘導的所有三種急性髓系白血病細胞中的凋亡作用，說明ROS 作為此三種白血病細胞系的共同凋亡信號分子在4HPR 誘導細胞凋亡過程中起到重要作用；3）相比其它兩種細胞系NB4、U

5、937，Ceramide合成抑制劑fumonisin B1 僅僅可以阻斷4HPR 誘導的HL60 細胞凋亡作用，說明ceramide 與4HPR 誘導的NB4 與U937 細胞凋亡途徑無關；4）Ceramide 抑制劑fumonisin B1 雖能阻斷4HPR 誘導的HL60 細胞凋亡作用，但不能抑制其ROS 生成，說明ROS 與Ceramide 同時作為關鍵分子參與了4HPR 對HL60 細胞的凋亡誘導過程，而且在該凋亡途經中ROS可