PPARα激動劑OEA的合成以及其與動脈粥樣硬化關系的研究.pdf

1、動脈粥樣硬化是21世紀威脅人類健康的頭號殺手，在西方發(fā)達國家，其死亡率占總死亡率的50％以上。據美國心臟協(xié)會統(tǒng)計，心血管疾病侵害了近六千萬美國人。在我國，隨著生活水平提高和人口老齡化，心腦血管疾病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，并且患病年齡趨于年輕化，有關動脈粥樣硬化藥物的研究也成為藥物研究的熱點。 臨床上使用最為廣泛的他汀類藥物治療動脈粥樣硬化療效確切，但在升高高密度脂蛋白膽固醇和降低甘油三酯以及改善胰島素耐受性方面作用較小，PPAR激

2、動劑在彌補這一不足方面已顯示出較強的優(yōu)勢。由于PPAR激動劑在降低血脂和改善血管內皮功能以及增加胰島素敏感性等方面表現(xiàn)出的優(yōu)勢，目前已經成為動脈粥樣硬化和代謝綜合癥藥物的主要研究方向。 本論文的目的在于論證油酰乙醇胺對于PPARs的激動作用，以及其對于動脈粥樣硬化的主要炎癥標志物的影響，闡明PPARs在動脈粥樣硬化中的作用。本論文主要采用轉錄激活實驗檢測油酰乙醇胺對PPARα，PPARβ，PPARγ的激活作用；采用體外培養(yǎng)技術分

3、離培養(yǎng)人臍靜脈內皮細胞，使用熒光定量PCR技術和蛋白免疫印跡技術檢測油酰乙醇胺對臍靜脈內皮細胞PPARαmRNA和蛋白表達的影響；并采用熒光定量PCR技術技術和酶聯(lián)免疫吸附實驗技術檢測油酰乙醇胺對臍靜脈內皮細胞粘附分子(血管細胞粘附分子1和細胞間粘附分子1)mRNA和蛋白表達的影響。 本論文從油酸出發(fā)通過簡單的方法合成油酰乙醇胺，并證明油酰乙醇胺在細胞內能與PPARα和PPARβ結合，對PPARα和PPARβ具有激活能力，而且對

4、PPARα的激活能力遠遠大于對PPARβ，因此，油酰乙醇胺對PPARα具有較高的親和力，是有效的PPARα激動劑。同時，油酰乙醇胺能夠顯著地抑制由于TNF-α誘導引起的人臍靜脈內皮細胞粘附分子的表達，且抑制作用大于臨床上常用的PPARα激動劑非諾貝特。推測其機理可能為激活的PPARα與NF-κB的亞基P65結合，導致NF-κB不能與粘附分子的啟動子部位κB位點發(fā)生特異性結合，從而抑制粘附分子的轉錄；另一方面，激活的PPARβ會釋放出共同