柔紅霉素和NVP--BEZ235對(duì)人髓系白血病KG1a細(xì)胞的作用及相關(guān)機(jī)制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)20t4級(jí)碩士學(xué)位論文柔紅霉素和NVP—BEZ235對(duì)人髓系白血病KGla細(xì)胞的作用及相關(guān)機(jī)制研究EffectsandMechanismofdaunorubicinandNVP—BEZ235onhumanmyeloidleukemiacelllineKGla學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)培養(yǎng)類(lèi)型培養(yǎng)層次所在學(xué)院答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員論文評(píng)閱人郝晶李玉華教授內(nèi)科學(xué)(血液病學(xué))專(zhuān)業(yè)型碩士研究生第二臨床醫(yī)學(xué)院郭琳瑯肖揚(yáng)羅榮城曾慧

2、蘭宋朝陽(yáng)王春燕郭琳瑯2014年4月15日廣州摘要節(jié)。P13K處于調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的眾多重要信號(hào)通路的關(guān)鍵信號(hào)位置。P13K是～個(gè)脂激酶家族，它們可以催化PIP2磷酸化成為PIP3從而激活下游的蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶(AKT)。AKT又可磷酸化mTORCl來(lái)促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長(zhǎng)，還可以通過(guò)mTORCl來(lái)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等來(lái)促進(jìn)血管生成。mTOR是一種絲氨酸／蘇氨酸激酶，處于PBK信號(hào)通路的下游，在細(xì)胞中mTOR以mTORI和mTOR2

3、的催化亞基形式存在，該兩種亞基參與細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯起始等過(guò)程。近年來(lái)許多研究表明，細(xì)胞的惡化與該通路的活性異常相關(guān)。所以P13K／AKT／mTOR信號(hào)通路作為靶點(diǎn)的抑制劑作為新型抗腫瘤藥物得到世界的廣泛關(guān)注。NVPBEZ235是具有瞇唑并喹啉結(jié)構(gòu)的PDK／mTOR混合抑制劑。且前在實(shí)體瘤方面已經(jīng)進(jìn)入I期／II期臨床實(shí)驗(yàn)階段。NVPBEZ235通過(guò)ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制P13K，也可顯著減少mTOR激活P70S6激酶蛋自的磷酸化水平。有研

4、究表明，在實(shí)體瘤方面NVPBEZ235表現(xiàn)出細(xì)胞周期阻滯在GO／G1期來(lái)抑制細(xì)胞的增殖，并與馬法蘭、阿霉素等多種藥物有協(xié)同累加作用。然而目前NVP—BEZ235對(duì)CD34CD38髓系白血病干細(xì)胞的作用仍未見(jiàn)到報(bào)道。因此，我們對(duì)NVPBEZ235、NVPBEZ235聯(lián)合DNR作用CD34CD38一髓系白血病干細(xì)胞KGla細(xì)胞株的生物學(xué)特性進(jìn)行研究，為治療急性髓系白血病提供一定的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)。表皮生長(zhǎng)因子受體通路底物8(Epidermalgr

5、owthfactorreceptorpathwaysubstratenumber8，Eps8)是～種表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)的酪氨酸激酶活化底物，在多種人實(shí)體腫瘤標(biāo)本及細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)，并參與腫瘤的形成、增殖和轉(zhuǎn)移，在人類(lèi)腫瘤的發(fā)病機(jī)理中起著重要的作用，有望成為抑制腫瘤的新靶點(diǎn)。此外，多項(xiàng)研究表明，Eps8參與EGFR信號(hào)通路、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及有絲分裂信號(hào)通路，Eps8蛋白還通過(guò)