經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中控釋膜的制備和表征.pdf

1、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems,TDDS)是指藥物由皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度,實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)防或治療的一類制劑。TDDS是藥物新劑型發(fā)展的一個(gè)重要方向,但TDDS中的關(guān)鍵部分——控釋膜的發(fā)展已成為TDDS進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸。當(dāng)前制備控釋膜的方法主要包括吹塑成型法,壓延成型法和流延成型法。這些方法存在著諸多的缺點(diǎn),如薄膜質(zhì)量不高,污染環(huán)境,薄膜種類少,滿足不了更多的藥物制成TDDS的

2、需求。
　　針對(duì)目前控釋膜的諸多缺點(diǎn),我們實(shí)驗(yàn)室首次利用清潔、無污染的紫外光催化技術(shù)制備控釋膜。強(qiáng)功率的紫外光照射溶有光引發(fā)劑的丙烯酸酯類單體或丙烯酰胺類單體的混合溶液,制備聚合物薄膜。不同物理化學(xué)性能的藥物作為測試藥物,研究聚合物薄膜控制藥物釋放的性能。
　　三個(gè)丙烯酸酯單體:乙二醇二甲基丙烯酸酯,1,4-丁二醇二丙烯酸酯,和1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯,丙烯酰胺單體:N-(1,1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺,制備四個(gè)

3、聚合物薄膜A1、A2、A3和A4。實(shí)驗(yàn)證實(shí)紫外光催化技術(shù)可以用于聚合物薄膜的合成。水楊酸、水楊酸甲酯和萘普生作為測試藥物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這四個(gè)薄膜能夠控制藥物零級(jí)釋放。但這四個(gè)薄膜還存在一些缺點(diǎn)，例如薄膜 A1、A2 和 A3 缺乏柔軟性，不適宜用作TDDS 中的控釋膜。薄膜 A4 在合成過程中使用乙醇作為溶劑，導(dǎo)致薄膜厚度不易控制，較難進(jìn)行重復(fù)性實(shí)驗(yàn)?；诒∧?A1、A2 和A3 的不足，含羥基的丙烯酸酯單體：甲基丙烯酸羥乙酯加入到反應(yīng)中，

4、用以增強(qiáng)薄膜A2 和 A3 的柔軟性，合成了二元薄膜AB1、AB2、AB3、AB4 和AB5。水楊酸甲酯作為測試藥物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲基丙烯酸羥乙酯單體可以增加這五個(gè)薄膜的柔性增加。用含羥基的丙烯酸酯單體：丙烯酸-4-羥基丁酯替換薄膜 A4 的合成中使用的乙醇，制備薄膜 AB6 和 AB7。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丙烯酸-4-羥基丁酯單體不僅能溶解 N-(1,1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺單體，而且參與了反應(yīng)，使得薄膜的厚度可以控制，而且提高了薄膜的柔軟

5、性。含有不同官能團(tuán)（羧基、烷氧基、羥基等）的單體兩兩混合制備聚合物薄膜 AB8、AB9、AB10 和AB11。1mg/ml 的鹽酸可樂定水溶液和水楊酸甲酯作為測試藥物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這些不同類型的聚合物薄膜都能控制藥物零級(jí)釋放。從上述的薄膜的合成過程中發(fā)現(xiàn)含羥基的丙烯酸酯類單體可以促進(jìn)薄膜的柔軟性，因此考慮用兩個(gè)都含有羥基的丙烯酸酯單體：丙烯酸-4-羥基丁酯和丙烯酸-(2-羥基-3-苯氧基)丙酯，制備薄膜AB12、AB13、AB14和AB15

6、。1mg/ml 的萘普生的水楊酸甲酯溶液和 3mg/ml 的鹽酸可樂定水溶液作為測試藥物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)都含羥基的丙烯酸酯單體制備的薄膜具有柔軟性的特點(diǎn)，而且能控制藥物零級(jí)釋放。當(dāng)這兩個(gè)單體的質(zhì)量比是1: 1 時(shí)，制備得到的薄膜AB15較易從襯板剝離，較易獲得薄膜?；诒∧?AB15 的優(yōu)點(diǎn)，加入第三個(gè)單體進(jìn)一步調(diào)節(jié)聚合物薄膜的物理性能和通透性能。甲基丙烯酸異丁酯單體制備薄膜 ABC1，甲基丙烯酸異癸酯單體制備薄膜 ABC2，甲基丙烯酸環(huán)

7、己酯單體制備薄膜ABC3，巴豆酸仲丁基酯單體制備薄膜 ABC4，丙烯酸-2-丁氧基乙酯單體制備薄膜 ABC5，甲基丙烯酸-2-丁氧基乙酯單體制備薄膜 ABC6，甲基丙烯酸-2-苯氧基乙酯單體制備薄膜 ABC7，順丁烯二乙酯單體制備薄膜ABC8，順丁烯二丁酯單體制備薄膜 ABC9，甲基丙烯酸-(2-甲基-2-硝基)丙酯單體制備薄膜ABC10。鹽酸可樂定作為測試藥物。從三個(gè)方面分析了上述的十種三元聚合物薄膜的通透性能：第三個(gè)單體的含量對(duì)藥物

8、滲透速率的影響，并挑選出最佳單體比例制備的聚合物薄膜作為優(yōu)選薄膜；優(yōu)選薄膜的厚度對(duì)藥物滲透速率的影響；藥物的不同濃度對(duì)優(yōu)選薄膜的滲透速率的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著第三個(gè)單體的加入，不同種類的薄膜表現(xiàn)出不同的特點(diǎn)：單體C1、C2、C5、C6 和C10 的含量與薄膜的滲透速率成線性增加的關(guān)系；單體 C3 和C4 的含量在 20～30％之間變化時(shí)，滲透速率無明顯差別（顯著性水平p > 0.05）；單體C7 的含量與滲透速率成線性遞減的關(guān)系；隨著單

9、體 C8 和 C9 的含量的增加，滲透速率先增大后減小，當(dāng)單體含量在20％時(shí)具有最大的滲透速率。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)薄膜ABC1、ABC5 和ABC7 的優(yōu)選薄膜的滲透速率與測試藥物的濃度存在線性遞增的關(guān)系；薄膜 ABC8、ABC9 和 ABC10 的優(yōu)選薄膜的滲透速率與藥物濃度的二次方根存在線性遞增的關(guān)系；薄膜ABC2、ABC3、ABC4 和 ABC6 的優(yōu)選薄膜，當(dāng)藥物濃度在某一個(gè)范圍變化時(shí)，滲透速率無明顯差別（p > 0.05）。上述的十種三

10、元薄膜的優(yōu)選薄膜都進(jìn)行了 FTIR、DSC 和 SEM 的表征。經(jīng)過 24 小時(shí)以及延長至一個(gè)星期的藥物通透性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所有的聚合物薄膜都不存在單體殘留的問題。由于不存在殘留單體的毒性和刺激性的問題，這些優(yōu)選薄膜可以安全地用作TDDS 中的控釋膜。鹽酸地爾硫卓*作為測試藥物，進(jìn)一步分析了其中的八種三元聚合物薄膜（ABC2、ABC3、ABC4、ABC5、ABC6、ABC7、ABC8 和 ABC10）的優(yōu)選薄膜的通透性能。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)隨著測試藥

11、物的分子尺寸的不同，薄膜的通透性能也不同。鹽酸可樂定作為測試藥物，繼續(xù)研究當(dāng)上述的十種三元聚合物薄膜的優(yōu)選薄膜和離體小鼠皮膚共同作用后，藥物的通透性能將產(chǎn)生怎樣的改變。
　　實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)薄膜和皮膚共同作用后仍能控制藥物零級(jí)釋放，但會(huì)存在時(shí)間滯后的問題，而且共同作用的滲透速率小于單獨(dú)作用的滲透速率。上述的聚合物薄膜的制備和藥物通透性實(shí)驗(yàn)都證實(shí)紫外光催化技術(shù)可用于制備 TDDS 中的控釋膜。通過調(diào)節(jié)單體的組分、單體的含量可以制備出具有不同