谷胱甘肽S-轉移酶P1調節(jié)STAT3信號及其機理的研究.pdf

1、信號轉導和轉錄激活子3(STAT3)是細胞中一種重要的酪氨酸磷酸化信號通路蛋白。已經發(fā)現STAT3過度激活會導致細胞的異常增殖和凋亡障礙,促進腫瘤的形成、發(fā)展。在多種腫瘤細胞中STAT3均有異常高表達,使得針對STAT3的阻斷治療的研究成為近年癌癥研究的熱點。正常細胞的信號轉導中STAT3的激活快速而短暫,而在多種腫瘤細胞和組織中STAT3則持續(xù)地高度激活。STAT3激活后誘導與細胞增殖、分化、生存、凋亡密切相關的關鍵基因的表達,通過各

2、種途徑促進細胞生長、惡性轉化、阻礙細胞凋亡。因此,STAT3已被認為是一種癌基因。
　　 谷胱甘肽S-轉移酶P1(glutathione S-transferase P1,GSTP1)是哺乳動物體內廣泛存在的一種重要的解毒酶,參與維持了機體內氧化還原狀態(tài)的平衡。以往研究表明,GSTP1是一種腫瘤發(fā)生的標志性蛋白,同時也在腫瘤細胞對抗癌藥物耐藥性的形成過程中發(fā)揮重要作用。在肝癌中已經報道發(fā)現谷胱甘肽S-轉移酶P1(GSTP1)基因

3、CpG島的過度甲基化。GSTP1基因啟動子CpG島的過度甲基化,導致了啟動子失活和基因沉默,它編碼的蛋白質參與的腫瘤抑制活動、DNA損傷修復、細胞周期調控的功能也受到影響,此基因的功能的改變與肝癌有密切的聯系。
　　 在肝癌細胞中同時發(fā)現GSTP1受抑制和STAT3過度活化,暗示兩者之間有某種聯系。我們的研究表明:在肝癌細胞HepG2中,EGF可以持續(xù)的激活STAT3蛋白,EGFR向STAT3傳遞的信號同時依賴于JAK2和c-S

4、RC兩種酪氨酸激酶途徑;GSTPI可以與STAT3發(fā)生相互作用,過度表達GSTP1蛋白可以抑制由EGF刺激引起的STAT3酪氨酸磷酸化,并抑制STAT3的轉錄活性和肝癌細胞周期進程,這種抑制可能是通過兩者之間的直接作用產生的。
　　 綜上所述,本研究揭示了GSTP1在EGF-STAT3信號通路中可以抑制STAT3激活,阻滯肝癌細胞周期進程。闡明了GSTP1在肝癌發(fā)生中發(fā)揮作用的一種可能性機制,對肝癌發(fā)生機理和治療方法研究有重要意