雷帕霉素-替羅非班復(fù)合藥物涂層支架防治PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓和再狹窄的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、一、目的 藥物涂層支架是近年防治PTCA 術(shù)后再狹窄研究取得的重要進(jìn)展，雷帕霉素涂層支架自2003 年廣泛應(yīng)用于臨床以來(lái)，多中心、大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了藥物支架防治再狹窄的有效性和安全性，再狹窄發(fā)生率已降至5～10％，但藥物支架在抑制平滑肌細(xì)胞增生、新生內(nèi)膜形成的同時(shí)，也會(huì)延遲血管內(nèi)皮損傷修復(fù)過(guò)程，血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較裸支架明顯增高，為此患者在支架置入術(shù)后需雙聯(lián)阿司匹林和氯吡格雷長(zhǎng)期強(qiáng)化抗血小板治療，這不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)

2、擔(dān)，也增加抗小板藥物的副作用與出血等并發(fā)癥的發(fā)生。探索既能防治再狹窄，又能降低術(shù)后支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的新型支架仍是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。替羅非班是一種可逆性血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，除能強(qiáng)效抗血小板聚合抑制血栓形成外，還具有抑制血管收縮、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、減輕血小板介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)等作用。雷帕霉素和替羅非班具有良好協(xié)同作用，而且無(wú)配伍禁忌。本研究的目的是探討雷帕霉素-替羅非班復(fù)合藥物支架PCI術(shù)后預(yù)防支架內(nèi)血栓和再狹窄的療效，同時(shí)對(duì)該支架

3、的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為新型復(fù)合藥物支架的開(kāi)發(fā)研制提供理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 二、方法 第四軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文4①采用高效液相色譜法體外測(cè)定RTES 復(fù)合藥物支架中RAPM 和替羅非班載藥量及藥物的體外釋放特征。②12 只小型豬隨機(jī)分為單純雷帕霉素涂層支架(RES)組和雷帕霉素-替羅非班復(fù)合藥物涂層支架(RTES)組，每組6 只；每組按實(shí)驗(yàn)觀測(cè)時(shí)間再分為兩個(gè)亞組，分別為三月亞組（每組4 只）和六月亞組（每組2 只）。采用過(guò)度

4、擴(kuò)張?jiān)侏M窄模型(1.1～1.2:1.0)于每只豬冠狀動(dòng)脈中置入支架2 枚。術(shù)后RES 組服用阿司匹林300 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d 直到實(shí)驗(yàn)終止；RTES 組服用阿司匹林300 mg/d 直至動(dòng)物處死，氯吡格雷75 mg/d 服用1 周后停用。在實(shí)驗(yàn)期間對(duì)動(dòng)物行為學(xué)和出凝血系統(tǒng)等并發(fā)癥進(jìn)行觀察，術(shù)后3 個(gè)月和6 個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，觀察支架內(nèi)血栓形成情況，QCA 測(cè)量參照血管直徑、支架內(nèi)最小直徑和管腔丟失率。復(fù)查造影后處死

5、動(dòng)物，取出支架血管段，塑料包埋,HE 染色,組織學(xué)分析血管腔面積、新生內(nèi)膜面積和管腔面積丟失率。掃描電鏡檢測(cè)支架血管內(nèi)皮和血小板激活。同時(shí)檢測(cè)支架置入前、支架置入后2d、1w、1mon、3mon 和6mon 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝、腎功能變化，處死動(dòng)物后取支架段冠狀動(dòng)脈供血心肌、肺、肝、腎和脾臟標(biāo)本行組織學(xué)檢測(cè)。 三、結(jié)果 ① RTES 中RAPM 和替羅非班的載藥量分別為149.9±3.4 ug 和86.7±2.6 ug。體

6、外釋放測(cè)定支架所攜帶的藥物具有顯著的緩釋特征。 ②所有支架全部成功置入，動(dòng)物全部成活；實(shí)驗(yàn)期間所有動(dòng)物均未發(fā)現(xiàn)有行為學(xué)方面改變；術(shù)后3mon 和6mon 復(fù)查造影，支架血管段內(nèi)兩組均未發(fā)現(xiàn)血栓和假性血管瘤形成。兩組血管切片內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)有附壁血栓。 ③PCI支架術(shù)后3 月QCA測(cè)量參照血管直徑：RTES三月亞組為（2.85±0.19）mm，RES三月亞組為（2.81±0.21）mm；支架內(nèi)最小直徑：RTES三月亞組為（2.6

7、2±0.20）mm，RES三月亞組為（2.56±0.17）mm；管腔丟失率：RTES三月亞組為（7.9±2.0）％，RES三月亞組為（8.7±2.3）％，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。支架血管面積學(xué)測(cè)量第四軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文5發(fā)現(xiàn)支架部位血管腔面積：RTES三月亞組為（4.96±0.35）mm2, RES三月亞組為（4.89±0.46 ）mm2；新生內(nèi)膜面積: RTES三月亞組為（1.12±0.10）mm2， RES三月亞組為（1.05±0.

8、09）mm2；管腔面積丟失率: RTES三月亞組為(19 ±9)％ ，RES三月亞組為(21±7)％，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 ④PCI支架術(shù)后6 月QCA測(cè)量參照血管直徑：RTES六月亞組為（2.86±0.21）mm，RES六月亞組為（2.83±0.18）mm；支架內(nèi)最小直徑：RTES六月亞組為（2.50±0.22）mm，RES六月亞組組為（2.45±0.19）mm；管腔丟失率：RTES六月亞組為（12.8±2.4）％，RES六

9、月亞組為（14.1±2.7）％，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ P＞0.05）。支架血管面積學(xué)測(cè)量發(fā)現(xiàn)支架部位血管腔面積：RTES六月亞組為（4.74±0.43）mm2,RES六月亞組為（4.49±0.51）mm2；新生內(nèi)膜面積：RTES六月亞組為（1.42±0.13）mm2，RES六月亞組為（1.54±0.11）mm2；管腔面積丟失率:RTES六月亞組為(22±6)％，RES六月亞組為(26±8)％，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 ⑤掃描電鏡

10、結(jié)果：三月亞組和六月亞組血管內(nèi)皮均覆蓋完整，未見(jiàn)血小板聚集與激活，但三月亞組血管內(nèi)皮細(xì)胞排列紊亂，而六月亞組血管內(nèi)皮細(xì)胞排列整齊。 ⑥兩組均未發(fā)現(xiàn)骨髓抑制，對(duì)肝、腎功能無(wú)明顯影響，兩組中心率、血壓、體質(zhì)量的變化無(wú)顯著性差異，對(duì)行為狀態(tài)無(wú)影響。兩組均未發(fā)現(xiàn)對(duì)肝、腎、肺、脾及支架血管段供血的心室壁與RTES支架有關(guān)的病理?yè)p害。 四、結(jié)論 ①RTES 支架攜帶的藥物體外釋放具有顯著的緩釋特征。 ②RTES 支架

11、在減少PCI 術(shù)后口服氯吡格雷給藥的情況下，取得單純雷帕霉素支架術(shù)后強(qiáng)化抗血小板治療相似的療效，提示RTES 能有效抑制血小板血栓形成。 ③RTES 支架可降低晚期管腔丟失率，有效減少支架置入術(shù)后新生內(nèi)膜的形成，不降低原有雷帕霉素防治再狹窄的療效。 ④RTES 支架具有良好的血液相容性及組織相容性，對(duì)重要臟器的功能、結(jié)構(gòu)第四軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文沒(méi)有損害。 取得的這些結(jié)果為新型復(fù)合藥物支架系統(tǒng)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)研制提供了初步