肝細(xì)胞癌的超聲造影定量參數(shù)與血管生成的相關(guān)性研究.pdf

1、原發(fā)性肝癌[主要為肝細(xì)胞癌(HCC)是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤之一。中國(guó)為肝癌的高發(fā)地區(qū)，中國(guó)的肝癌病例約占全球的55％。因此，肝癌防治的研究引起了世界各國(guó)的重視，也是中國(guó)相關(guān)研究人員所面臨的重要課題。HCC是一種多血管腫瘤，腫瘤新生血管在其發(fā)生，侵襲，轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，因此抑制新生血管生成的療法有望成為繼外科治療，介入治療，局部治療以外的一種治療HCC的新方法。本研究分為四個(gè)部分：
　　 第一章：肝細(xì)胞癌的超聲造影時(shí)間

2、-強(qiáng)度曲線分析。
　　 目的：對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)進(jìn)行超聲造影(CEUS)時(shí)間-強(qiáng)度曲線f(t)分析，探討不同Edmondson病理分級(jí)的f(t)參數(shù)的差異及肝硬化背景對(duì)f(t)參數(shù)的影響。
　　 方法：使用Sonoliver的分析軟件對(duì)115例HCC的CEUS圖像進(jìn)行脫機(jī)分析，其中HCCⅠ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)59例，Ⅲ+Ⅳ級(jí)38例，伴隨肝硬化的86例，無(wú)肝硬化的29例，獲得分析區(qū)及參考區(qū)的感興趣區(qū)間f(t)及參數(shù)峰值強(qiáng)度(M

3、aximum of intensity=f(TTP)，IMAX)，上升時(shí)間[Rise Time of f(t)(from10％ to90％of IMAX)，RT]，達(dá)峰時(shí)間(Time to peak of f(t)，TTP)，平均渡越時(shí)間(mean Trasit Time corresponding to thecenter of gravity of f(t)，mTT)，上升斜率(Rise Slope，RS)，始消時(shí)間(Washout

4、 Time，WT)。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　 結(jié)果：三組不同病理分級(jí)的HCC的WT有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，WT分別為28.28±8.55s(Ⅰ級(jí))，15.27±2.00s(Ⅱ級(jí))，7.55±1.49s(Ⅲ+Ⅳ級(jí))，而IMAX、RT、TTP、mTT、RS、QOF的差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。肝硬化組與非肝硬化組HCC的分析區(qū)和參考區(qū)的IMAX、 RT、TTP、mTT、RS、 WT的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。<

5、br>　　 結(jié)論：HCC的CEUS的的f(t)特征形態(tài)反映了病灶的血流灌注特點(diǎn)。三組不同病理分級(jí)的HCC的WT的差異與病灶的不同程度動(dòng)-門靜脈分流有關(guān)。肝硬化背景并不影響HCC的CEUS的定量參數(shù)，HCC的典型增強(qiáng)模式均為動(dòng)脈相高增強(qiáng)，門脈相低增強(qiáng)，延遲相低增強(qiáng)至無(wú)增強(qiáng)，不同于2008年歐洲CEUS指南提出的肝硬化背景HCC典型的增強(qiáng)模式為門脈相等增強(qiáng)。
　　 第二章：肝細(xì)胞癌的超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線與肝細(xì)胞癌血管生成的相關(guān)性

6、。
　　 目的：對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)進(jìn)行超聲造影(CEUS)時(shí)間-強(qiáng)度曲線f(t)和相應(yīng)的組織切片進(jìn)行免疫組化染色分析，探討f(t)參數(shù)與HCC內(nèi)新生血管的“非成對(duì)動(dòng)脈”(UAs)和血竇的毛細(xì)血管化的程度，以及腫瘤細(xì)胞增生指標(biāo)的關(guān)系。
　　 方法：使用Sonoliver的分析軟件對(duì)115例HCC的CEUS圖像進(jìn)行脫機(jī)分析，其中HCCⅠ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)59例，Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)38例，獲得分析區(qū)及參考區(qū)的感興趣區(qū)間f(t)及參數(shù)峰值

7、強(qiáng)度(Maximum of intensity=f(TTP)，IMAX)，上升時(shí)間[Rise Time off(t)(from10％ to90％ of IMAX)，RT]，達(dá)峰時(shí)間(Time to peak of f(t)，TTP)，平均渡越時(shí)間(mTT)，上升斜率(Rise Slope，RS)，始消時(shí)間(WT)。
　　 結(jié)果：不同Edmondson病理分級(jí)的HCC內(nèi)UAs和MVA的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。腫瘤直徑為≤

8、3cm，3-5cm，＞5cm三組HCC的UAs和MVA的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。肝硬化組和非肝硬化組的UAs和MVA的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。HCCⅡ及HCCⅢ+Ⅳ級(jí)的ki67指數(shù)高于HCCⅠ級(jí)內(nèi)的Ki67指數(shù)(P＜0.05)。Ki67指數(shù)與HCC內(nèi)UAs及MVA無(wú)關(guān)。HCC中UAs與定量參數(shù)RT、TTP、RS成中度相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.475，-0.460，0.431(P＜0.05)，與IMAX和WT成弱相關(guān)，

9、r=-0.321，r=-0.280(P＜0.05)。HCC內(nèi)的MVA(％)與CEUS的參數(shù)IMAX、RT、TTP、RS、WT均無(wú)相關(guān)。
　　 結(jié)論：HCC中的UAs和MVA不受Edmondson分級(jí)和腫瘤大小的影響。Ki67指標(biāo)與HCC的細(xì)胞分化有關(guān)，但與血管生成無(wú)顯著關(guān)系。CEUS的定量參數(shù)與HCC中UAs有關(guān)，IMAX、RT、TTP、RS是反應(yīng)腫瘤灌注血管的指標(biāo)，難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HCC的Edmondson分級(jí)。
　　 第

10、三章：肝細(xì)胞癌與肝局灶性結(jié)節(jié)增生的超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線及微血管的免疫組化的對(duì)比分析。
　　 目的：探討超聲造影(CEUS)時(shí)間-強(qiáng)度曲線f(t)對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)與肝局灶性結(jié)節(jié)增生(FNH)鑒別診斷的價(jià)值。
　　 方法：使用Sonoliver的分析軟件對(duì)115例HCC和42個(gè)FNH的CEUS圖像進(jìn)行脫機(jī)分析獲得時(shí)間-強(qiáng)度曲線f(t)及CEUS灌注參數(shù)峰值強(qiáng)度(IMAX)，上升時(shí)間(RT)，達(dá)峰時(shí)間(TTP)，平

11、均渡越時(shí)間(mTT)，上升斜率，始消時(shí)間(WT)。對(duì)115個(gè)HCC和42個(gè)FNH的組織標(biāo)本制作組織芯片，進(jìn)行SMA和CD34抗體染色，獲得血管生成的指標(biāo)：“非成對(duì)動(dòng)脈”(UAs)和毛細(xì)血管化的MVA，將上述CEUS定量參數(shù)和病理指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　 結(jié)果：97/115個(gè)(84.35％)HCCs,10/42個(gè)(23.81％)FNH門脈相呈低回聲增強(qiáng)，18/115個(gè)(15.65％)HCCs和32/42個(gè)(76.19％)FNHs

12、門脈相呈等或稍高回聲，兩組病變門脈相的表現(xiàn)有顯著差異(P=.000)。115個(gè)HCC的IMAX為121.58±4.47％，RT為13.16±0.43 s，TTP為13.87±0.45 s。42個(gè)FNH的相應(yīng)參數(shù)分別為144.81±8.38％，9.89±0.46s，10.45±0.51s，兩組參數(shù)的差異有顯著意義(P.000)。FNHs的CEUS定量參數(shù)IMAX、RS大于HCCs，RT、TTP低于HCCs(p=0.000)，兩種病變內(nèi)f(

13、t)參數(shù)的差異與病變內(nèi)UAs的差異一致。FNHs的竇內(nèi)皮與HCCs的毛血管化的竇內(nèi)皮的MVA的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 結(jié)論：FNH為富血供病變，CEUS表現(xiàn)與病灶的血管結(jié)構(gòu)及血流灌注特點(diǎn)密切相關(guān)，由于不同的血流灌注特點(diǎn)，HCC和FNH的定量參數(shù)IMAX、RT及TTP、RS值的差異有顯著的意義，有助于兩者的鑒別診斷，兩種病變內(nèi)f(t)參數(shù)的差異與病變內(nèi)UAs的差異一致。
　　 第四章：肝細(xì)胞癌的血管生成指

14、標(biāo)及超聲造影定量參數(shù)對(duì)其根治術(shù)后無(wú)瘤生存影響。
　　 目的：探討肝細(xì)胞癌(HCC)微血管定量、微血管結(jié)構(gòu)及超聲造影(CEUS)時(shí)間-強(qiáng)度曲線f(t)對(duì)HCC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。
　　 方法：使用Sonoliver的分析軟件對(duì)115例HCC的CEUS圖像進(jìn)行脫機(jī)分析，獲得分析區(qū)及參考區(qū)的感興趣區(qū)間f(t)及定量參數(shù)峰值強(qiáng)度(IMAX)，上升時(shí)間(RT)，達(dá)峰時(shí)間(TTP)，平均渡越時(shí)間(mTT)，上升斜率(RS)，始消時(shí)間

15、(WT)。使用115個(gè)HCC的組織標(biāo)本制作常規(guī)切片和組織芯片，進(jìn)行SMA、CD34和Ki67抗體染色，獲得“非成對(duì)動(dòng)脈”(unpaired arteries，UAs)和HCC內(nèi)的毛細(xì)血管的微血管面積(MVA)和分形維數(shù)(MFD)，以及Ki67指數(shù)。將具有完整隨訪資料的80例HCC的微血管免疫組化指標(biāo)，CEUS定量參數(shù)根據(jù)HCC根治術(shù)后的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　 結(jié)果：HCC內(nèi)的MVA和MFD在無(wú)復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組中的差異有統(tǒng)計(jì)

16、學(xué)意義，與HCC根治術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間有關(guān)，r分別為-0.274和-0.280(P＜0.05)，UA數(shù)目在無(wú)復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與HCC術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間無(wú)相關(guān)(P＞0.05)。Edmonson分級(jí)與HCC根治術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間成中度相關(guān)(r=-0.541，p＜0.05)，其中HCCⅠ+Ⅱ級(jí)與Ⅲ+Ⅳ級(jí)的3年累積生存率分別為75.5％，27.1％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，HCC內(nèi)MVA＜11.7％的術(shù)后三年累積無(wú)瘤生存

17、率高于MVA＞11.7％的術(shù)后三年累積無(wú)瘤生存率(75.0％ vs38.1％)(P＜0.05)，MFD＜1.57的術(shù)后三年累積無(wú)瘤生存率高于MVF＞1.57的術(shù)后三年累積無(wú)瘤生存率(74.48％vs40.9％)(P＜0.05)。CEUS定量參數(shù)IMAX、RT、TTP、RS、WT在HCC根治術(shù)后3年無(wú)復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組中的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論：HCC的Edmonson病理分級(jí)，MVA、MFD均是HCC根治術(shù)預(yù)后的影響因素，