預防性腸造口與新輔助放化療對直腸癌手術(shù)近、遠期失敗模式的影響及放化療抗拒者的EGFR信號通路突變篩查.pdf

1、中山大學博士學位論文預防性腸造口與新輔助放化療對直腸癌手術(shù)近、遠期失敗模式的影響及放化療抗拒者的EGFR信號通路突變篩查姓名：丁培榮申請學位級別：博士專業(yè)：腫瘤學指導教師：潘志忠201006012007級臨床博士學位論文中文摘要瘤復發(fā)率顯著升高。因此降低吻合口瘺的發(fā)生率能夠改善直腸癌治療的近期和遠期療效。近年來，不少研究者嘗試通過在吻合口近端行預防性回腸或結(jié)腸造口，以期降低吻合口瘺的發(fā)生率或降低其嚴重性。但預防性腸造口在直腸癌低位前切除

2、中的作用尚有爭議。因此，本研究第一都分利用meta分析的方法，探討預防性腸造口對直腸癌手術(shù)近期失敗模式的影響。局部復發(fā)一直以來被認為是直腸癌治療失敗的主要原因。然而，近年來，放化療尤其是新輔助放化療與TME手術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，使直腸癌的局部控制率和保肛率有了顯著的提高，這一聯(lián)合治療模式因而也成為目前局部晚期直腸癌的標準治療模式。盡管如此，多數(shù)大規(guī)模的ⅡI期隨機對照研究并未證明這種新的治療模式能夠給患者帶來生存的獲益。推測其原因很可能與較高的

3、遠處轉(zhuǎn)移率有關(guān)。然而目前尚沒有直接的證據(jù)證實這一推測。因而在新輔助放化療這一新的治療模式下，非常有必要重新探討直腸癌根治性手術(shù)后治療失敗原因。另一方面，接受新輔助放化療的局部晚期直腸癌患者的預后因子尚不明確；同時，預防性造瘺是否影響患者的預后以及不同部位復發(fā)的相關(guān)危險因素也未見報道。因此，在這種新的直腸癌治療模式下非常有必要重新探討這類患者的預后因子，以及不同復發(fā)部位相關(guān)的危險因素，以便根據(jù)復發(fā)的風險個體化地選擇輔助治療方案和隨診策略。

4、因此，本研究第二部分主要探討新輔助放化療對局部晚期直腸癌的遠期治療失敗模式的影響：治療的失敗原因及其相關(guān)的危險因子。放化療抗拒是直腸癌患者新輔助治療失敗的重要原因，尋找放化療抗拒的機制是提高新輔助治療療效、增加直腸癌手術(shù)切除率、保肛率和改善患者生存的重要途徑。RASRAFMAPK和P13KAKTI是EGFR下游的信號通路。它通過磷酸化下游各級蛋白和轉(zhuǎn)錄因子直接控制細胞生長、分化和凋亡。KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、AKTI

5、是該通路的重要成員。據(jù)報道，KRAS，BRAF和PIK3CA三者的突變率約占總體患者的56％。多項研究顯示它們的突變狀態(tài)與結(jié)直腸癌的抗EGFR治療療效以及預后有密切的關(guān)系。但是，該信號通路各基因突變狀態(tài)對接受新輔助放化療的直腸癌的預后預測作用尚未明確。目前僅有極少數(shù)的研究報道了KRAS突變狀態(tài)對接受新輔助放化療的直腸癌的預后預測作用，但結(jié)果差異很大。因此，本研究的第三部分選取前一部分中放化療抗拒的局部晚期直腸癌為對象進行EGFR下游信號