持續(xù)腦鈉肽輸注對(duì)大鼠心肌梗死后心室重構(gòu)治療作用的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、利鈉肽中的心鈉肽(ANP)和腦鈉肽(BNP)是生理和病理狀況下維持心腎系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)。當(dāng)心室負(fù)荷改變和心肌受牽張時(shí),ANP和BNP大量釋放。實(shí)驗(yàn)證實(shí),心肌梗死時(shí)梗死區(qū)和非梗死區(qū)的BNP濃度均顯著增加。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),在心梗急性期,腦鈉肽可以抑制梗塞灶擴(kuò)展,其機(jī)理與環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(CGMP)積累、三磷酸腺苷(ATP)k+通道開(kāi)放及一氧化氮(NO)合成酶途徑有關(guān)。而心梗后腦鈉肽的長(zhǎng)期上調(diào)可抑制成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞的增殖反應(yīng),還可抑制心肌膠原

2、特別是Ⅰ型膠原的合成。因此,BNP可能有助于抑制心梗后心室重構(gòu)、保護(hù)心功能。
　　 急性心肌梗死時(shí)內(nèi)源性腦鈉肽雖然顯著升高,但仍顯相對(duì)不足,及早給予外源性腦鈉肽在心梗急性期可能有益于保護(hù)心肌,限制梗死面積,在梗死后期可能有助于抑制心肌重構(gòu),防止心力衰竭。最新的研究發(fā)現(xiàn),心梗后短期(60h)給予奈西立肽(一種人工合成腦鈉肽)可改善心室重構(gòu),同時(shí)伴有血漿cGMP水平升高,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí),大鼠心梗后每日靜脈注射BNP持續(xù)8周可有效降低

3、心肌膠原沉積和改善心功能。但是在離體培養(yǎng)的犬成纖維細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn),高濃度的腦鈉肽反而增加基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1、MMP-2、MMP-3的表達(dá),而在過(guò)度表達(dá)BNP的轉(zhuǎn)基因大鼠中,其心肌MMP-9的表達(dá)高于普通大鼠,并可能與心臟破裂事件的增加相關(guān)。這給腦鈉肽在心肌梗死后的臨床應(yīng)用帶來(lái)了困擾。
　　 急性心肌梗死合并高血糖是臨床上十分常見(jiàn)的現(xiàn)象,離體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),高血糖可導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損、NO生成減少,并由此削弱血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制

4、劑(ACEI)的抗心肌肥厚作用。臨床研究中也發(fā)現(xiàn),ACEI對(duì)糖尿病患者的抗心肌肥厚作用并不理想。而B(niǎo)NP升高cGMP的作用并不依賴(lài)NO,在離體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的高血糖狀態(tài)下它的抗心肌肥厚作用仍得以保存。因此有必要進(jìn)一步評(píng)估腦鈉肽和ACEI在急性心肌梗死伴高血糖時(shí)的心臟保護(hù)作用。
　　 本研究的目的包括:1)驗(yàn)證持續(xù)靜脈輸注外源性腦鈉肽是否具有抑制梗死后心室重構(gòu)作用2)觀察持續(xù)輸注外源性腦鈉肽對(duì)心肌MMPs及其抑制物TIMP-1的影響3)

5、比較腦鈉肽和依那普利的梗死后心臟保護(hù)作用。4)比較腦鈉肽和依那普利對(duì)糖尿病大鼠心肌梗死后的心臟保護(hù)作用。
　　 應(yīng)用鏈尿佐菌素建立1型糖尿病大鼠模型,非糖尿病大鼠和糖尿病大鼠行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后隨機(jī)各分為4組:1)假手術(shù)組2)心梗對(duì)照組3)心梗+依那普利治療組4)心梗+腦鈉肽持續(xù)治療組。非糖尿病大鼠分別在術(shù)后3天、7天和28天3個(gè)時(shí)間點(diǎn)處死。糖尿病大鼠分別在術(shù)后7天和28天2個(gè)時(shí)間點(diǎn)處死。
　　 研究結(jié)果顯示,心梗后大鼠發(fā)生

6、心室重構(gòu),心臟明顯擴(kuò)大,左室重量指數(shù)增加,在梗死后28天變化最明顯。而腦鈉肽和依那普利可抑制大鼠心梗后左室重量指數(shù)的增加。血流動(dòng)力學(xué)研究顯示腦鈉肽和依那普利可改善心梗后大鼠的左室舒張末壓。超聲心動(dòng)圖結(jié)果提示,心梗后大鼠出現(xiàn)左室擴(kuò)大,心功能減退。而給予腦鈉肽和依那普利持續(xù)治療28天后其左室舒張末徑大小和心臟收縮功能要優(yōu)于心梗對(duì)照組。因此腦鈉肽有助于抑制心肌梗死后的心室重構(gòu),改善心功能,其作用與依那普利相當(dāng)。
　　 心肌梗死后的膠原

7、沉積主要位于梗死區(qū),但非梗死區(qū)也存在一定程度的膠原分泌增加。無(wú)論是依那普利還是腦鈉肽對(duì)于梗死區(qū)的膠原沉積均無(wú)影響,但兩者都能夠明顯抑制心梗后期非梗死區(qū)的膠原特別是Ⅰ型膠原的增生。
　　 Western-Blot結(jié)果顯示,在梗死后早期,各組大鼠非梗死區(qū)心肌金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-9)含量均出現(xiàn)不同程度升高,3天時(shí)升高最顯著,此后逐漸下降。依那普利可抑制梗死后早期心肌金屬蛋白酶的過(guò)度表達(dá),腦鈉肽對(duì)非梗死區(qū)MMP-2、MMP-

8、9含量無(wú)明顯影響。梗死后早期各組大鼠非梗死區(qū)心肌TIMP-1含量無(wú)顯著差異,但梗死后28天時(shí)腦鈉肽組的TIMP-1含量高于其余3組。
　　 本研究證實(shí)持續(xù)靜脈輸注腦鈉肽治療可升高心肌的cGMP含量,但腦鈉肽降低心肌AngⅡ水平的作用不及依那普利,因此抑制RAS系統(tǒng)可能不是BNP心臟保護(hù)作用的主要機(jī)制,cGMP-PKG-MEK/ERK-TGF-β/smad途徑可能是更重要的作用機(jī)制。此外,研究還發(fā)現(xiàn),心梗后早期非梗死區(qū)內(nèi)源性BNP

9、明顯升高,但后期逐漸恢復(fù)至基線水平,而給予外源性BNP治療后能將心肌BNP濃度維持于較高水平,證實(shí)了心梗后給予BNP治療的必要性。
　　 對(duì)糖尿病大鼠的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),依那普利和腦鈉肽對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、左室重量指數(shù)、心臟大小和功能的影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但依那普利對(duì)膠原沉積的抑制作用弱于腦鈉肽,并伴有心肌cGMP升高幅度的減弱。而高血糖并未影響腦鈉肽的升高心肌cGMP和抑制心室重構(gòu)作用。
　　 因此,心肌梗死后持續(xù)靜脈給予