乙醛脫氫酶2在心臟早期代償性肥厚中的作用及機(jī)制.pdf

1、指導(dǎo)小組成員名單鄒云增王克強(qiáng)葛均波教授教授教授基金資助國(guó)家杰出青年科學(xué)基金(30725036)國(guó)家自然科學(xué)基金(30971250)復(fù)旦大學(xué)碩士學(xué)位論文乙醛脫氫酶2在心臟早期代償性肥厚中的作用及機(jī)制乙醛脫氫酶2在心臟早期代償性肥厚中的作用及機(jī)制中文摘要心肌肥厚為長(zhǎng)期在壓力超負(fù)荷或容量超負(fù)荷的作用下引起的心臟肥厚性改變，心肌肥厚分為早期代償性肥厚與晚期的失代償性肥厚，在壓力超負(fù)荷時(shí)，早期主要通過(guò)既存心肌細(xì)胞的肥大發(fā)生代償性肥厚，以克服增高的

2、后負(fù)荷，保證正常的射血功能而發(fā)展為心力衰竭是多種因素的綜合結(jié)果，包括基因表達(dá)的改變，激素的影響，凋亡，能量代謝障礙，氧化應(yīng)激，心律失常，血管功能障礙，膠原的沉積等。如果早期代償作用削弱，可加速心力衰竭的發(fā)生。乙醛脫氫酶2(ALD日2)為存在于線粒體中參與氧化還原的重要酶類，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)該酶在心血管病中有重要的作用。為了探討ALoHZ在心肌肥厚中的作用，在我們的研究中，首先在乙醛脫氫酶2敲除(ALoHZ一產(chǎn))小鼠與野生型(wT)小鼠中，進(jìn)行

3、主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)(transverseataeonstriction，認(rèn)e)，構(gòu)建壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在TAc術(shù)后2周時(shí)，ALoHZ一產(chǎn)小鼠心肌細(xì)胞橫截面積，心臟體重比，室壁厚度均低于野生組心臟功能也較野生型差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明AL。日2在壓力超負(fù)荷引起的早期心臟代償性肥厚過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用為了進(jìn)一步觀察該作用的機(jī)制，我們首先進(jìn)行心肌細(xì)胞培養(yǎng)并牽張，觀察ALOHZ蛋白變化，發(fā)現(xiàn)隨著牽張的延續(xù)，ALO日2蛋白水平降

4、低，我們進(jìn)一步進(jìn)行心肌細(xì)胞培養(yǎng)，AL。日2小RNA干擾(AL。日2一siRNA)后進(jìn)行牽張，觀察干擾組與對(duì)照組中，參與早期心肌代償性肥厚的信號(hào)分子的異同，發(fā)現(xiàn)在對(duì)照組中，細(xì)胞牽張后〔RK、p38、A盯磷酸化水平升高而與對(duì)照組相比，ALoHZ干擾組牽張后，ERK，P38，A盯等活化程度降低，推測(cè)ALO日2可能通過(guò)影響這些分子活化來(lái)影響心臟代償性肥厚。ATp是磷酸化過(guò)程的底物，也是體內(nèi)直接能量來(lái)源，ATp產(chǎn)量的下降，會(huì)直接影響細(xì)胞的能量代謝

5、及功能，而ALD日2為存在于線粒體中參與氧化還原的酶類，為了觀察ALD日2對(duì)于能量代謝的影響，我們進(jìn)行心肌細(xì)胞培養(yǎng)后，進(jìn)行干擾，觀察干擾組與對(duì)照組能量代謝的變化，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，干擾組的ATp產(chǎn)量明顯低于對(duì)照組，表明ALO日2可影響心肌細(xì)胞的能量代謝。綜合以上研究結(jié)果，我們認(rèn)為ALOHZ在壓力超負(fù)荷引起的早期心臟代償性肥厚中起著積極的作用，ALOHZ這種作用部分是通過(guò)影響參與代償性心肌肥厚過(guò)程的信號(hào)分子的活化以及心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)揮的