基于2-吲哚酮類的c-Met抑制劑的設計合成研究.pdf

1、惡性腫瘤是危害人們生命健康的重大疾病，它的治療一直是一個世界性的難題。一般常用的治療腫瘤的化學藥物選擇性差、毒副作用強、療效低且耐藥問題比較嚴重。近年來，隨著分子生物學技術的發(fā)展和對發(fā)病機制從細胞、分子水平的進一步認識，以腫瘤發(fā)生發(fā)展信號通路中的關鍵酶為靶點，發(fā)現(xiàn)高效、低毒的抗癌藥物已成為重要的研究方向。腫瘤的分子靶向治療不同于傳統(tǒng)的腫瘤治療方法，它是建立在腫瘤分子生物學研究的基礎上，對腫瘤生長的關鍵通路采用小分子化合物阻斷其關鍵酶，從

2、而達到阻斷腫瘤細胞生長的作用。分子靶向治療具有較好的選擇性，減少對正常組織的損傷，而這正是傳統(tǒng)化學藥物治療難以實現(xiàn)的。
　　 人類蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用，它已經(jīng)成為一種很有前景的腫瘤治療新靶點。在各種受體酪氨酸激酶中，c-Met屬肝細胞生長因子（HGF）的受體，將HGF/c-Me信號通路激活后，可促進腫瘤細胞遷移，誘導腫瘤血管生成，促進腫瘤細胞的增殖。因此，靶向于HGF/c-Met通路可改善

3、依賴c-Met的腫瘤的治療。
　　 本論文根據(jù)c-Met抑制劑的構效關系，設計合成了系列新化合物。主要工作及結果如下：
　　 1.以c-Met抑制劑SU5416為先導化合物,設計合成了7個以2-吲哚酮為母核的新化合物。以苯甲醛（或?qū)αu基苯甲醛）和硝基甲烷為原料，經(jīng)過Henry加成后脫水、環(huán)合反應后得到3-氯-2-吲哚酮（或3-氯-6-乙酰氧基-2-吲哚酮）。由此，在保留2-吲哚酮母核的基礎上，于3位引入氯基，同各種芳香胺

4、經(jīng)取代反應得到目標產(chǎn)物，在保留原有活性母核的同時，增加了其衍生的空間。目前所做的工作主要是利用中間體3-氯-2-吲哚酮分別同對溴苯胺、鄰甲苯胺等7種芳香胺化合物進行反應得到的目標化合物。均經(jīng)核磁共振譜或者質(zhì)譜測試確證了化學結構。本方法所用試劑易得，操作簡單，反應條件溫和，所得中間體在繼續(xù)進行衍生反應時，有較多的選擇多樣性。
　　 2.對7個2-吲哚酮類化合物進行了初步c-Met酪氨酸激酶抑制活性評價。在20 μM濃度下，以SU1