急性髓細(xì)胞白血病中Hedgehog-gli通路活化及rapamycin對其調(diào)節(jié)作用的研究.pdf

1、目的：
　　 AML臨床療效差,需要研究新藥或新的聯(lián)合用藥方案。信號通路異常是AML發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。Hedgehog-gli是新發(fā)現(xiàn)的與血液腫瘤發(fā)病相關(guān)的通路,但其在AML中的作用研究較少。
　　 方法：
　　 比較gli阻斷劑GANT61與smo阻斷劑環(huán)巴胺對AML細(xì)胞的不同作用,siRNA方法抑制HL-60細(xì)胞中g(shù)li1的表達(dá)檢測其對細(xì)胞生長的影響;用不同的通路阻斷劑阻斷PI3K,mTOR,GSK3β,檢

2、測對Hedgehog/gli通路的影響。比較聯(lián)合使用GANT61和rapamycin與單獨(dú)使用對AML的作用的區(qū)別
　　 結(jié)果：
　　 gli阻斷劑gant61抑制AML細(xì)胞系(K562,HL-60,U937,KASUMI-1)生長,誘導(dǎo)其凋亡,smo阻斷劑環(huán)巴胺只能使k562細(xì)胞凋亡,GANT61可以下調(diào)AML細(xì)胞中g(shù)li1和gli2mRNA的表達(dá);采用siRNA方法抑制HL-60細(xì)胞中的gli1抑制細(xì)胞生長;GANT

3、61對原代AML細(xì)胞有毒性作用;HL-60細(xì)胞缺少smo mRNA和蛋白的表達(dá),環(huán)巴胺也不能下調(diào)其gli的表達(dá);PI3K阻斷劑和GSK3β阻斷劑可以上調(diào)gli在AML中的活性;mTOR阻斷劑rapamycin下調(diào)AML中g(shù)li的活性;同時(shí)使用rapamycin和gant61與單用gant61相比,對AML細(xì)胞有更明顯的毒性作用。
　　 結(jié)論：
　　 GANT61有可能成為治理AML的新藥,其與rapamycin有協(xié)同作用