促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體拮抗劑藥效團(tuán)模型構(gòu)建和虛擬篩選.pdf

1、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）是下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要調(diào)節(jié)因子，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)、行為學(xué)及免疫系統(tǒng)等方面對(duì)應(yīng)激性刺激的反應(yīng)。研究表明，CRF水平的變化可以導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)，特別是一些促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型（CRF1）受體拮抗劑的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)它們具有抗抑郁和抗焦慮等作用。CRF1受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個(gè)充滿希望的研究目標(biāo)。 我們以CRF1受體為研究目標(biāo)，利用藥效團(tuán)模型構(gòu)建軟件（Ca

2、talyst）構(gòu)建了CRF1受體拮抗劑的定量HypoGen和定性HipHopRefine藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個(gè)生物活性Ki值分布在0.5到1000 nM之間的已知CRF1受體拮抗劑組成，計(jì)算結(jié)果包括4個(gè)脂肪族疏水基團(tuán)和1個(gè)芳香環(huán)。HipHopRefine藥效團(tuán)模型由8個(gè)高活性與4個(gè)低活性CRF1受體拮抗劑構(gòu)建，含有6個(gè)空間排斥體，4個(gè)脂肪族疏水基團(tuán)以及1個(gè)芳香環(huán)。我們生成的兩個(gè)模型都經(jīng)過(guò)廣泛的測(cè)試集進(jìn)行評(píng)價(jià)，驗(yàn)證

3、它們可以通過(guò)與化合物進(jìn)行匹配識(shí)別出已知和潛在的高活性CRF1受體拮抗劑，并能對(duì)其生物活性進(jìn)行預(yù)測(cè)。 在生成了藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，我們對(duì)商業(yè)Maybridge-3D化合物數(shù)據(jù)庫(kù)和課題組自身積累的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了虛擬篩選，得到了一些具有潛在活性的化合物分子。通過(guò)對(duì)命中的化合物DYF-022-9進(jìn)一步分析和修飾，我們?cè)O(shè)計(jì)出了一系列具有N-?；?吡唑母核結(jié)構(gòu)的潛在CRF1受體拮抗劑。從HypoGen模型的預(yù)測(cè)結(jié)果來(lái)看，這類化合物的預(yù)測(cè)