NOTCH4、GATA3表達與乳腺癌臨床病理學特征的關系.pdf

1、目的:腫瘤是由細胞內(nèi)不斷積累的基因改變及克隆選擇導致的異質(zhì)性細胞組成的組織。近年來人們認為腫瘤干細胞可能是惡性腫瘤的起源。腫瘤干細胞是腫瘤組織中能構成自我維持的細胞集合群，并有獨特的自我更新能力及產(chǎn)生異質(zhì)性細胞群體，從而構成腫瘤的腫瘤細胞。腫瘤干細胞中存在WNT、Hedgehog、 Notch等多條信號傳導通路的異常，成為了目前干預性治療及輔助治療研究中的潛在靶點。乳腺癌組織中已分離出具有強致瘤性的腫瘤干細胞。
　　Notch信號

2、傳導途徑在干細胞自我更新、細胞命運、細胞凋亡、增殖和遷移中起重要作用，與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關。目前發(fā)現(xiàn)有四種基因:Notch1、Notch2、Notch3、Notch4。Notch1、4是現(xiàn)今乳腺癌研究的熱門。異常Notch4信號阻止乳腺干細胞的正常分化，過表達時使乳腺上皮細胞處于分裂增殖狀態(tài)，從而引起腫瘤的發(fā)生，同時異?；罨疦otch4易使乳腺癌細胞出現(xiàn)治療抵抗，包括化療、靶向治療、放療等。Notch4還與乳腺癌的預后相關。

3、
　　GATA3是GATA轉(zhuǎn)錄因子家族（GATA1-6）中的一員，促進多種組織的正常發(fā)育、分化及增殖。GATA3促進胚胎期乳腺的發(fā)育，對于發(fā)育成熟的乳腺起到維持上皮細胞結構及功能的作用，敲除GATA3基因的小鼠出現(xiàn)嚴重的乳腺發(fā)育缺陷。GATA3與乳腺導管上皮細胞的發(fā)生相關，是導管上皮細胞分化的關鍵調(diào)節(jié)因子，為成熟導管上皮細胞的標志。近期研究表明GATA3與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關，同時與乳腺癌的預后也可能相關。本實驗采用免疫組化方法

4、檢測Notch4、GATA3在正常乳腺、增生乳腺、導管原位癌、浸潤性導管癌中的表達情況，以期了解二者在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及判斷患者預后中的價值。
　　方法:收集經(jīng)病理確診的乳腺手術石蠟標本105例及其相關臨床病理資料，包括正常乳腺組織10例，乳腺增生10例，導管原位癌25例，浸潤性導管癌60例。
　　采用免疫組化方法檢測乳腺組織切片的Notch4、GATA3表達情況。采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。采用卡方

5、檢驗、Fisher確切概率法分析不同乳腺病變組織Notch4、GATA3表達水平的差異和二者表達水平與乳腺癌臨床病理學特征的關系。取P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。
　　結果:
　　1、Notch4在乳腺病變的表達情況及其與臨床病理學特征的相關性
　　1.1 Notch4在正常乳腺、乳腺增生、導管原位癌、浸潤性導管癌中的高表達率分別為0、10％、44％、55％，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。
　　1.2 Not

6、ch4在乳腺癌中的表達水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學分級、淋巴結轉(zhuǎn)移、腫瘤分期密切相關(P＜0.05);而與年齡、腫瘤大小及Her-2狀態(tài)無明顯關系(P＞0.05)。
　　2、GATA3在乳腺病變的表達情況及其與臨床病理學特征的相關性
　　2.1 GATA3在正常乳腺、增生、導管原位癌、浸潤性導管癌中的高表達率分別為0、80％、100％、45％。GATA3在正常乳腺、增生、導管原位癌、浸潤性導管癌中的表達差異

7、有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。
　　2.2 GATA3在乳腺癌中的表達水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學分級、淋巴結轉(zhuǎn)移、腫瘤分期密切相關(P＜0.05);而與年齡、腫瘤大小及Her-2狀態(tài)無明顯關系(P＞0.05)。
　　3、正常乳腺、增生、導管原位癌、浸潤性導管癌中Notch4高表達率與GATA3高表達率有相關性，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.008）。
　　結論:
　　1、Notch4主要表達于乳

8、腺癌細胞的胞漿。Notch4在乳腺正常上皮組織低表達，增生組織中表達稍高，在乳腺癌中表達最高，這提示Notch信號通路參與乳腺癌的形成，是乳腺癌形成的促進因素。
　　2、在乳腺癌中，Notch4的表達水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學分級、淋巴結轉(zhuǎn)移、腫瘤分期等已知腫瘤預后指標密切相關。提示Notch4信號通路促進乳腺癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移，抑制細胞分化，同時與腫瘤的預后可能相關。
　　3、GATA3在正常乳腺中低表達

9、，增生、導管原位癌、浸潤性導管癌中均高表達，GATA3參與了乳腺上皮細胞增殖，且不適用于區(qū)分良惡性及惡性腫瘤的早期檢測。
　　4、在乳腺癌中，GATA3的表達水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學分級、淋巴結轉(zhuǎn)移、腫瘤分期等已知腫瘤預后指標密切相關。提示GATA3是乳腺癌的分化調(diào)節(jié)因子，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移能力相關。GATA3的表達水平在預后評估中的作用仍待進一步探討。
　　5、Notch4、GATA3在正常乳腺、增生、導