2,4-雙取代嘧啶類稠雜環(huán)衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是一種最常見的致命性疾病，其致死率僅次于心腦血管疾病。自始至終，抗腫瘤藥物的研發(fā)一直備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，很多已上市或處于臨床研究的抗癌藥物中都含有稠雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如嘌呤、喹唑啉等。稠雜環(huán)生物活性骨架在抗癌藥物的設(shè)計(jì)和研發(fā)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。其中，嘧啶類稠雜環(huán)衍生物（比如:喹啉類衍生物、吡啶并[2,3-d]嘧啶類衍生物等）作為雜環(huán)類化合物的重要組成部分，在抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)與研發(fā)中占據(jù)著重要的位置。
　　喹啉類和吡啶并[2,3-

2、d]嘧啶類衍生物在生物活性分子設(shè)計(jì)中發(fā)揮重要作用。其中，喹啉類衍生物已作為二氫葉酸還原酶抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、Src激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體抑制劑以及Aurora激酶抑制劑等出現(xiàn)。而吡啶并[2,3-d]嘧啶類衍生物也已作為雷帕霉素靶蛋白激酶抑制劑、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑等出現(xiàn)。
　　在本論文中，我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了一系列喹啉類和吡啶并[2,3-d]嘧啶類衍生物，并測(cè)試其抗腫瘤活性。

3、我們共合成新化合物44個(gè)，其中新目標(biāo)化合物39個(gè)和新中間體5個(gè)。所有化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)1H-NMR、13C-NMR和（或）HRMS等手段進(jìn)行確證。
　　我們對(duì)合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外細(xì)胞抗增殖活性測(cè)定。研究發(fā)現(xiàn)，部分目標(biāo)化合物對(duì)人腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出一定的抑制活性。在喹唑啉衍生物中，在C4位引入3-硝基苯基、噻吩-3-基及噻吩-2-基時(shí)活性較差;C2位的苯胺若帶有嗎啉基或者硝基則不利于提高其活性。而在喹唑啉的C2位引入苯胺和4-甲基苯

4、胺、C4位引入引入呋喃-2-基時(shí)，化合物的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性得到明顯提高?；衔?u和4v對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用明顯優(yōu)于A549和MCF-7腫瘤細(xì)胞。
　　在吡啶并[2,3-d]嘧啶類衍生物中，C4位引入芳環(huán)、噻吩-3-基、2-噻吩-2-基及2-呋喃基時(shí)，對(duì)HT29腫瘤細(xì)胞抑制率較低;當(dāng)C4位的引入芳香芐胺時(shí)，對(duì)HT29腫瘤細(xì)胞抑制率明顯提高。選取的代表性目標(biāo)化合物對(duì)HT29、A549和PC-3三株腫瘤細(xì)胞株的抑制活性明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)