脲類和酰胺類KCNQ2-Q3鉀通道開放劑的設(shè)計(jì)、合成及其構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、癲癇作為一種精神系統(tǒng)疾病，患者眾多，且大多數(shù)不能治愈，只能依靠藥物預(yù)防發(fā)作。電壓門控型鉀離子通道的研究表明KCNQ2/Q3通道可以作為抗癲癇藥物開發(fā)的新的作用靶點(diǎn)。KCNQ2/Q3鉀通道特異性開放劑Retigabine已獲得歐盟上市批準(zhǔn)。
　　本課題組基于傳統(tǒng)鉀通道開放劑構(gòu)效關(guān)系研究，在Retigabine的結(jié)構(gòu)分析基礎(chǔ)上，共合成了99個化合物。其中，58個為新的化學(xué)實(shí)體，32個具有KCNQ2/Q3通道開放活性。前期研究表明，KG

2、-9和JM-24的活性與Retigabine相近或相當(dāng)。
　　本研究旨在本課題組已有的KCNQ2/Q3鉀通道開放劑研究基礎(chǔ)上，以Retigabine為陽性對照藥，以KG-9和JM-24為母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，通過構(gòu)效關(guān)系分析，設(shè)計(jì)并合成新結(jié)構(gòu)化合物，尋找活性更佳的先導(dǎo)物。
　　第一部分環(huán)己基甲胺的硼氫化鈉催化合成
　　目的：確定環(huán)己基甲胺的最佳合成工藝。
　　方法：采用硼氫化鈉還原體系，考察了三種不同原料的合成路線，

3、實(shí)現(xiàn)了標(biāo)題化合物的制備。通過對不同的催化劑、催化劑用量、反應(yīng)溫度和還原試劑等對反應(yīng)產(chǎn)率影響的研究與考察，建立了以環(huán)己酮為原料，經(jīng)Knoevenagel反應(yīng)、還原制備的路線。
　　結(jié)果：環(huán)己基甲胺的最佳合成工藝是：以環(huán)己酮為原料，在等當(dāng)量的乙二胺催化下，與硝基甲烷室溫反應(yīng)制得硝基亞甲基環(huán)己烷，然后用硼氫化鈉/碘體系還原制備環(huán)己基甲胺。
　　結(jié)論：確定了標(biāo)題化合物的最佳合成的工藝，總收率83.6％，結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜確證。該方法具有原料

4、廉價易得、操作簡單、條件溫和、收率好的優(yōu)點(diǎn)。
　　第二部分脲類KCNQ2/Q3鉀通道開放劑的構(gòu)效關(guān)系研究
　　目的：設(shè)計(jì)、合成并篩選KG-9的衍生物，研究其構(gòu)效關(guān)系，為此類KCNQ2/Q3鉀通道開放劑的繼續(xù)研究提供化學(xué)基礎(chǔ)和依據(jù)。
　　方法：根據(jù)分子類似性和多樣性原理，對KG-9進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，得到其同系物和生物電子等排體類似物。選取穩(wěn)轉(zhuǎn)KCNQ2/Q3鉀通道的中國倉鼠卵巢細(xì)胞株，采用原子吸收Rb+流出高通量篩選模

5、型測定EC50值的實(shí)驗(yàn)方法篩選目標(biāo)化合物。
　　結(jié)果：本研究設(shè)計(jì)并合成了10個目標(biāo)化合物：N-苯甲基-N'-叔丁基脲(KG-S-1)；N-苯甲基-N'-正己基脲(KG-S-2)；苯甲胺基甲酸環(huán)己基甲基酯(KG-S-3)；環(huán)己基甲胺基甲酸苯甲酯(KG-S-4)；N-苯甲基-N-甲基-N'-環(huán)己基甲基脲(KG-S-5)；N-苯基-N’-環(huán)己基甲基脲(KG-S-6)；N-苯甲基-N'-環(huán)庚基甲基脲(KG-S-7)；N-苯甲基-N’-環(huán)戊

6、基脲(KG-S-8)；N-苯甲基-N'-環(huán)己基脲(KG-S-9)；N-苯基-N'-環(huán)己基脲(KG-S-10)。其中，KG-S-6、KG-S-7、KG-S-8、KG-S-9和KG-S-10共5個化合物具有對KCNQ2/Q3通道的開放活性。
　　結(jié)論：脲類KCNQ2/Q3鉀通道開放劑具有經(jīng)典鉀離子通道開放劑所要求的藥效團(tuán)，并且芳環(huán)和疏水基團(tuán)與氫鍵受體相隔兩個原子時活性較好。此外，NH為活性必需基團(tuán)；疏水基團(tuán)需為脂肪環(huán)，且為環(huán)己基時活性

7、較好。
　　第三部分酰胺類KCNQ2/Q3鉀通道開放劑的設(shè)計(jì)、合成及其活性篩選
　　目的：設(shè)計(jì)、合成并篩選發(fā)現(xiàn)優(yōu)于JM-24的衍生物，研究其構(gòu)效關(guān)系關(guān)系，發(fā)現(xiàn)新的、高活性的先導(dǎo)化合物。
　　方法：根據(jù)分子類似性和多樣性原理，對JM-24進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到其同系物和生物電子等排體類似物。選取穩(wěn)轉(zhuǎn)KCNQ2/Q3鉀通道的中國倉鼠卵巢細(xì)胞株，采用原子吸收Rb+流出高通量篩選模型測定EC50值的實(shí)驗(yàn)方法篩選目標(biāo)化合物。

8、　　結(jié)果：本研究設(shè)計(jì)并合成了15個目標(biāo)化合物：N-環(huán)己甲基-α-萘乙酰胺(JM-X-1)；N-環(huán)己基對氯苯乙酰胺(JM-S-2)；N-環(huán)己甲基-3，4-二氯苯乙酰胺(JM-S-3)；N-環(huán)己甲基-4-氯-3-硝基苯乙酰胺(JM-S-4)；N-環(huán)己甲基-2，4-二氯苯乙酰胺(JM-S-5)；N-環(huán)己甲基-4-氯-2-氟-苯乙酰胺(JM-S-6)；N-環(huán)己甲基-4-氯-3-三氟甲氧基苯乙酰胺(JM-S-7)；N-環(huán)己甲基-4-氯-2-三氟甲

9、基苯乙酰胺(JM-S-8)；N-環(huán)己甲基-4-氯-3-三氟甲基苯乙酰胺(JM-S-9)；N-苯甲基-環(huán)己基甲酰胺(JM-S-10)；N-苯基-環(huán)己基甲酰胺(JM-S-11)；N-苯乙基-環(huán)己基甲酰胺(JM-S-12)；N-環(huán)己甲基對氯苯甲酰胺(JM-S-13)；N-環(huán)己乙基對氯苯乙酰胺(JM-S-14)；N-環(huán)己甲基對三氟甲基環(huán)己基甲酰胺(JM-S-15)。其中，JM-S-1、JM-S-3、JM-S-4、JM-S-5、JM-S-6、JM