PTP1B抑制劑的合成及體外活性檢測.pdf

1、研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)共同來調節(jié)人體內蛋白酪氨酸殘基的磷酸化水平。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)屬于蛋白酪氨酸磷酸酶家族。相關研究顯示，蛋白酪氨酸磷酸酶1B具有拮抗胰島素和瘦素信號通路的作用。因此，PTP1B從發(fā)現(xiàn)至今一直被作為治療2型糖尿病和肥胖癥的靶點。由于PTP1B抑制劑對蛋白酪氨酸磷酸酶選擇性較差，及抑制劑本身理化性質的限制，目前只有兩個PTP1B小分子抑制劑進入了臨床試驗階

2、段。開發(fā)新的特異性的PTP1B抑制劑仍然具有廣闊的前景。
　　PTP1B蛋白結構包含有一個高度同源性的催化活性位點和一個非催化活性位點(site2)。近年來報道的PTP1B抑制劑都包含有酸性基團、芳環(huán)中心和疏水基團。本實驗室以化合物C為模板化合物，最終設計出來了結構新穎的蛋白酪氨酸類似物1和2。經(jīng)過Negish偶聯(lián)、亞磺酰亞胺烯醇式不對稱加成及Dess-Martin氧化等11步反應成功合成出了兩個目標產物。生物活性測試結果表明，目

3、標化合物1對人重組PTP1B的半抑制濃度IC50為54.17μM，目標化合物2的IC50值為68.22μM。
　　為了進一步了解化合物的抑制作用，我們對目標化合物1和2進行了分子對接研究。通過分子對接模型，可以看出化合物1的苯乙酰胺部分和雙羰基羧酸部分進入了PTP1B催化活性區(qū)域，形成了六個氫鍵，在催化活性區(qū)域鄰近位置形成了三個氫鍵;化合物2的噻唑乙酰胺和雙羰基羧酸部分都進入了PTP1B的催化活性區(qū)域，并形成了五個氫鍵，在催化活性