辣椒堿緩釋制劑的制備及其體內外評價.pdf

1、辣椒堿（Capsaicin）是常見辛香料辣椒的主要成分，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、鎮(zhèn)痛等多種藥理活性，水溶性差、生物利用度不高限制其制劑研發(fā)。本研究采用溶劑法制備了辣椒堿固體分散體提高溶解度，以提高辣椒堿的生物利用度、減少給藥次數為目的，制備了基于固體分散體增溶的辣椒堿緩釋片，并對其體外性質及新西蘭兔體內生物利用度進行了系統(tǒng)考察，并評價了辣椒堿原料藥及其緩釋制劑在小鼠體內抗氧化活性。本論文共分為以下五部分:
　　第一部分 辛香料成

2、分緩控釋制劑及其抗氧化活性的研究進展
　　綜述主要分為兩部分:第一部分主要綜述了辛香料成分緩控釋制劑的研究進展，包括骨架型緩控釋制劑、膜控型緩控釋制劑、胃內漂浮緩控釋制劑、緩控釋微丸和緩控釋納米分散體系等;第二部分主要綜述了辛香料中成分的抗氧化活性的研究概況，辛香料中的抗氧化成分主要包括醛、萜、多酚、有機酸、多酮、和生物堿等物質。
　　第二部分 辣椒堿固體分散體的制備及表征
　　本部分建立了高效液相色譜法測定辣椒堿的體

3、外分析方法，并測定了辣椒堿在不同pH介質中的平衡溶解度，結果表明辣椒堿屬于水難溶性藥物，且在不同溶出介質中溶出平衡溶解度的大小為:pH7.4磷酸鹽緩沖液＞pH1.2鹽酸溶液＞雙蒸水。考察了辣椒堿原料藥在pH1.2鹽酸溶液、雙蒸水及pH7.4磷酸鹽緩沖液三種介質中的體外溶出，并根據釋放結果結合辣椒堿的平衡溶解度選擇了pH7.4磷酸鹽緩沖液作為處方選擇的溶出介質。
　　本部分隨后分別以熔融法和溶劑法制備了辣椒堿固體分散體，考察了聚乙二

4、醇(PEG)6000、普朗尼克F68、聚維酮(PVP)K30等載體材料在提高難溶性藥物辣椒堿溶解度中的作用。并以體外釋藥度為指標對不同比例的載體、磷脂對體外釋藥的影響進行了單因素考察，并以此確定了最佳處方為辣椒堿∶PVPK30∶磷脂=1∶3∶0.5。最佳處方制備的固體分散體在pH1.2鹽酸溶液、雙蒸水、pH7.4磷酸鹽緩沖液中5min內的累積溶出都超過75％，在120min內的累積溶出率分別為91.69％、89.65％及93.84％。采

5、用差示掃描量熱分析(DSC)及X-ray衍射圖譜對辣椒堿在固體分散體中的存在形式進行了初步表征，結果表明辣椒堿在固體分散體中高度分散，以無定性狀態(tài)存在于在固體分散體中，表明辣椒堿固體分散體制備成功。
　　第三部分 辣椒堿緩釋片的制備及質量評價
　　本部分以最優(yōu)處方的辣椒堿固體分散體為主要成分，以羥丙甲基纖維素(HPMC)作為水凝膠緩釋骨架材料制備了辣椒堿緩釋片。通過對緩釋骨架材料HPMC型號和用量、填充劑種類和用量、壓力進行

6、單因素考察，使用HPMCK100為緩釋骨架材料，MCC為填充劑，70％蔗糖溶液為濕法制粒的粘合劑，優(yōu)化了辣椒堿緩釋片的制各處方，得該體系的最佳處方為:辣椒堿固體分散體∶HPMCK100∶ MCC=9∶1∶10。為了減少緩釋片的吸濕性、增加穩(wěn)定性，同時減少辣椒堿的刺激性，使用歐巴代對緩釋片進行包衣，并對包衣前后的緩釋片的溶出進行考察，結果證明包衣對辣椒堿的釋放沒有明顯影響。對辣椒堿緩釋片進行相關質量評價，結果表明:藥物含量為理論含量的97

7、.97％，辣椒堿緩釋片質量評價的有關指標等均符合相關規(guī)定;在pH1.2鹽酸溶液、雙蒸水及pH7.4磷酸鹽緩沖液三種介質中24h內累積釋放率分別為82.18％、83.59％、85.95％，且相對于原料藥具有較好的體外緩釋效果。辣椒堿的釋藥模型擬合結果表明，辣椒堿體外釋放符合Higuchi模型。釋藥機制研究結果表明辣椒堿緩釋片的釋藥過程為骨架溶蝕過程。
　　第四部分 辣椒堿緩釋片新西蘭兔體內藥動學研究
　　本部分建立了高效液相色

8、譜法(HPLC)測定新西蘭兔體內血藥濃度的分析方法，并測定口服辣椒堿原料藥、固體分散體及緩釋片后不同時間點的血藥濃度。實驗結果表明，原料藥、固體分散體和緩釋片的血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-24h分別為738.00、1384.27和3879.87（ng·h·mL-1），最大血藥濃度Cmax分別為255.62士24.43、352.40士28.51與439.02士22.76（ng·mL-1），達峰時間Tmax分別為1、1和6(h)，緩釋

9、片對原料藥和固體分散體的平均相對生物利用度分別為525.73％和280.28％。辣椒堿緩釋片進行體內外相關性評價結果表明辣椒堿緩釋片的體內吸收與辣椒堿在pH1.2、雙蒸水及Ph7.4介質中的溶出具有體內外相關性。
　　第五部分 辣椒堿緩釋顆粒小鼠體內抗氧化活性的研究
　　本部分建立了小鼠四氯化碳誘導的急性肝損傷模型，并以Vc作為陽性對照，以MDA含量，SOD、GSH-Px和T-AOC的活性為指標，探究辣椒堿原料藥及辣椒堿緩釋