以硫代酰胺為合成子合成噻唑啉類和二噻姻類衍生物的方法學(xué)研究及新型CETP抑制劑的合成.pdf

1、在過(guò)去的十幾年當(dāng)中，碘催化逐漸成為有機(jī)合成中的熱點(diǎn)之一，關(guān)于用碘做催化劑或引發(fā)劑的報(bào)道已經(jīng)很多。碘催化之所以在有機(jī)合成中如此重要，主要是因?yàn)榈獯呋哂蟹磻?yīng)條件溫和，區(qū)域選擇性高，反應(yīng)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。硫代酰胺在有機(jī)合成中是一類重要的中間體，而且最近幾年硫代酰胺在有機(jī)合成中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。β-芳甲酰硫代酰胺(KTAs)作為硫代酰胺類化合物最典型的代表已成為合成雜環(huán)類化合物的重要中間體，由于β-芳甲酰硫代酰胺具有四個(gè)活潑的反應(yīng)中心，所以可以與

2、親電中心以四種不同的模式進(jìn)行反應(yīng)。
　　噻唑啉類化合物具有廣泛的生物醫(yī)藥活性，并廣泛存在于藥物化學(xué)中，噻唑啉類化合物具有潛在的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎癥的作用，而且有一些被報(bào)道可作為大麻素受體配體。例如，芳香的2-?；鶃喴一?3-甲基噻唑啉具有消炎和止痛的作用。由于噻唑啉類化合物的生物醫(yī)藥活性，所以探索噻唑啉類化合物的合成方法具有重要的意義。本文探索了一種碘催化β-芳甲酰硫代酰胺自身縮合反應(yīng)合成噻唑啉類化合物2的新方法。我們對(duì)反

3、應(yīng)所需的催化劑、溶劑、溫度進(jìn)行了優(yōu)化，確定最優(yōu)反應(yīng)條件為:0.5 equiv碘作為氧化劑，1equiv DABCO作為堿，乙醇作溶劑，室溫?cái)嚢?h，并在最優(yōu)反應(yīng)條件下，對(duì)底物進(jìn)行了拓展，最終合成14種噻唑啉類化合物。
　　1，4-二噻姻類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，許多1，4-二噻姻類化合物具有重要的生物醫(yī)藥活性，例如被用作殺菌劑、打蟲(chóng)藥、抗菌素、人類甘丙肽受體抑制劑等。另外，多環(huán)的1，4-二噻姻類化合物被廣泛用作染料和光電功能

4、材料。因此，引起了人們廣泛的興趣。雖然1，4-二噻姻類化合物已被發(fā)現(xiàn)100多年，但是利用硫代酰胺為合成子合成1，4-二噻姻類化合物的方法尚未報(bào)道。我們?cè)诘獯呋虼０纷陨砜s合合成噻唑啉類化合物的基礎(chǔ)上，通過(guò)改變碘的用量和硫代酰胺的類型，探索出一種碘催化β-芳甲酰硫代酰胺自身縮合反應(yīng)合成1，4-二噻姻類化合物3的新方法。通過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化，確定最優(yōu)反應(yīng)條件為:1equiv碘作氧化劑，1equiv DABCO作為堿，乙醇作溶劑，室溫?cái)嚢?h

5、，并在最優(yōu)反應(yīng)條件下，對(duì)底物進(jìn)行了拓展，合成一系列新型的1，4-二噻姻類化合物。
　　我們探索出一種通過(guò)調(diào)控碘的用量引發(fā)[3+2]或[3+3]環(huán)化反應(yīng)催化硫代酰胺自身縮合合成噻唑啉和1，4-二噻姻類化合物的高效方法。
　　所合成的化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)IR、1HNMR、13CNMR和HRMS驗(yàn)證，并對(duì)化合物2a和3e進(jìn)行了X-單晶衍射分析，確定了其精確的空間結(jié)構(gòu)。
　　研究表明膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑具有較強(qiáng)的升高