C-11,4＂-氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗菌活性研究.pdf

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗菌譜廣、生物利用度高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，在治療感染性疾病方面起著不可替代的作用。然而，由于它的濫用，耐藥菌增多，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的效用大幅度降低。為了解決耐藥問(wèn)題，科學(xué)家們對(duì)大環(huán)內(nèi)酯的母核進(jìn)行大量的修飾，研發(fā)了很多活性優(yōu)良的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物。
　　研究發(fā)現(xiàn):大環(huán)內(nèi)酯的抗菌機(jī)制是與細(xì)菌核糖體50S亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶中心的肽釋放通道結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮抗菌作用。細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制是由erm

2、基因編碼的甲基化轉(zhuǎn)移酶對(duì)細(xì)菌核糖體進(jìn)行甲基化和mef基因誘導(dǎo)的藥物外排。
　　通過(guò)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯4"位連接氨基甲酸酯得到的衍生物CP-544372,對(duì)C-11,12位羥基修飾得到的泰利霉素均通過(guò)與細(xì)菌核糖體作用，表現(xiàn)出優(yōu)良的體外抗菌活性。鑒于以上的研究成果，我們選取具有優(yōu)良抗菌活性的克拉霉素為母核，在其C-4"位連接氨基甲酸酯側(cè)鏈的同時(shí)C-10，11位脫水，形成了A系列化合物;另外，在4"和11位同時(shí)連接一系列的氨基甲酸酯側(cè)鏈，形成了

3、B系列化合物。通過(guò)改變側(cè)鏈的長(zhǎng)度以及側(cè)鏈末端取代基來(lái)考察多位點(diǎn)聯(lián)合修飾對(duì)抗菌活性的影響。
　　通過(guò)對(duì)化合物合成路線、分離等方法的探索及優(yōu)化，使操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，收率高。共合成了30個(gè)化合物，并對(duì)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行MS和1H NMR確證。通過(guò)采用二倍遞減濃度稀釋法，我們測(cè)定了化合物對(duì)4種敏感菌和5種耐藥菌的體外抗菌活性，結(jié)果如下:
　　目標(biāo)化合物均能很好地抑制敏感型化膿性鏈球菌，最小抑菌濃度范圍為0.25～0.002μg/m

4、L，活性最好的是A1,B1和B12,其MIC值低于0.002μg/mL。對(duì)于敏感的金黃色葡萄球菌，化合物的MIC值范圍為1～4μg/mL，略弱于對(duì)照藥物。對(duì)于銅綠假單胞菌，大部分化合物活性較弱，只有A3、A9和B1的MIC值能達(dá)到32μg/mL?；衔飳?duì)于ermB型耐藥的肺炎鏈球菌的抗菌活性很好，如A1、A3、A6和B1、B3、B6、B11、B15的MIC值達(dá)到0.5μg/mL，活性優(yōu)于對(duì)照藥物256倍。對(duì)于mefA型耐藥的肺炎鏈球菌，

5、活性最好的是A15,抗菌能力是克拉霉素的64倍。對(duì)于ermB+mefA型耐藥肺炎鏈球菌，A4、A7、A8和B7、B9的MIC值達(dá)到0.25μg/mL，活性是對(duì)照藥物的64倍。化合物均不能很好地抑制耐藥的化膿性鏈球菌，但B1的MIC值達(dá)到8μg/mL。令人失望的是，化合物對(duì)敏感型大腸桿菌和對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，抗菌活性均不好?？傮w而言，大部分化合物都表現(xiàn)出了良好的抗菌活性，A系列活性略高于B系列。
　　總結(jié)構(gòu)效關(guān)系如下:相對(duì)于