葉綠素二氫卟吩類光敏劑的制備以及體外光動力治療.pdf

1、光動力治療是一種新型的治療惡性腫瘤的方法，具有微創(chuàng)，無痛，輔助治療和可重復(fù)治療的優(yōu)點，在臨床上取得了優(yōu)異的成績，但同時也受光敏劑、光、以及組織氧等條件的限制。天然葉綠素a的降解產(chǎn)物焦脫鎂葉綠酸a甲酯(MPPa)、焦脫鎂葉綠酸a(PPa)等是在光動力治療中很有應(yīng)用前景的前藥。
　　現(xiàn)有的光敏劑通常會存在一些缺點，例如最大吸收波長小，組織穿透力低，不能治療深層的腫瘤；有些光敏劑不同時具備親水和親脂性，嚴(yán)重的限制了在臨床上的應(yīng)用。本文主

2、要研究光動力治療中二氫卟吩類光敏劑的制備，一方面，通過增加卟啉環(huán)的共軛來增加最大吸收波長以MPPa為起始原料，分別在C-3，C-13以p-CF3-苯基肼進(jìn)行修飾，生成新的腙類的化合物31，131-對三氟甲基苯基焦脫鎂葉綠素-a甲酯(BPHM)，通過p-CF3-苯基肼的修飾可以增加從卟啉環(huán)延伸的π共軛并將吸收轉(zhuǎn)移到更長的波長使組織穿透更深。同時還制備合成了光敏劑3-(1-羥乙基)-131-二氰基亞甲基焦脫鎂葉綠酸a甲酯(HDCPPa)，由

3、于在13位引入二氰基使其波長紅移到695nm，具有更深的組織穿透性，更有潛力應(yīng)用于光動力治療中。另一方面從藥物載體以及聯(lián)合治療的方向出發(fā)，設(shè)計并制備了葉酸偶聯(lián)殼聚糖負(fù)載焦脫鎂葉綠酸和阿霉素復(fù)合納米粒子(FCDP-NPs)。通過離子凝膠法誘導(dǎo)葉酸偶聯(lián)殼聚糖成凝膠納米球狀，在其中負(fù)載光敏劑焦脫鎂葉綠酸以及化療藥物阿霉素，形成的復(fù)合光敏劑不僅有將光動力作用與化學(xué)治療作用有效的結(jié)合在一起同時也增加了葉酸的主動靶向作用，殼聚糖凝膠納米球更容易進(jìn)入

4、細(xì)胞。進(jìn)一步提高PPa的生物相容性和生物利用度。
　　此外，還研究了BPHM、HDCPPa、FCDP-NPs的光譜性質(zhì)，單線態(tài)氧產(chǎn)率以及體外光動力活性。結(jié)果表明，三種合成的光敏劑都有很好的單線態(tài)氧產(chǎn)率和抗腫瘤活性。以DAPI為細(xì)胞核探針，并用熒光顯微鏡觀察細(xì)胞吞噬情況，三種光敏劑都能被細(xì)胞吞噬，并發(fā)出紅色熒光，但是紅色熒光的位置不同，BPHM與HDCPPa主要集中在細(xì)胞質(zhì)中，而FCDP-NPs主要富集在細(xì)胞核中，這可能使FCDP-

5、NPs中加入的阿霉素引起的。通過觀察光動力治療后細(xì)胞形態(tài)的變化也可以說明三種光敏劑對腫瘤細(xì)胞造成損傷，并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或者壞死。同時也研究了光動力的反應(yīng)機理，加入疊氮化鈉和D-甘露醇分別作為單線態(tài)氧和自由基的淬滅劑，研究TypeⅠ和TypeⅡ的光動力反應(yīng)，在三種光敏劑的光動力反應(yīng)過程中，TypeⅠ和TypeⅡ幾乎同時發(fā)生，BPHM、HDCPPa主要以TypeⅡ為主，而FCDP-NPs主要以TypeⅠ為主，原因可能是因為在復(fù)合的納米載藥體