冠心病患者血清ICTP表達變化及臨床意義.pdf

1、背景:
　　近年來，隨著國民經(jīng)濟的快速發(fā)展，人民生活方式發(fā)生改變，心血管疾病的發(fā)病率逐年攀升并呈年輕化趨勢。而冠狀動脈粥樣硬化(CAS)是諸多心血管疾病最主要的病變基礎，隨著病情進展可出現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛(SAP)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)，當病情進一步發(fā)展，最終可導致心肌梗死(MI)等嚴重的心血管不良事件。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱“冠心病”(CHD)，是現(xiàn)代社會嚴重危害公眾健康的致死、致殘性疾病。早期發(fā)現(xiàn)并積極干預早期CHD的進展

2、是延緩和控制心血管事件的根本措施。
　　冠脈造影是目前診斷冠心病的“金指標”，而有創(chuàng)的冠脈造影在很多身體條件差及對造影劑過敏的患者中很難得到應用，且不能檢測早期冠狀動脈粥樣硬化，也不能預測急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生。隨著動脈粥樣硬化(AS)疾病臨床防治重心的前移，人們開始重視冠狀動脈發(fā)生發(fā)展重要相關的機制研究，望找到能夠提示早期CHD或者ACS的非介入性血清因子，通過這些因子以利于采取有效措施進行早期干預，無論對于社會疾病負擔的

3、減輕，還是個體心血管事件風險的減少都具有重要意義。
　　AS是一個以血管內(nèi)皮細胞(VEC)損傷為基礎、以脂質浸潤和血管壁炎癥為特征的病理過程。內(nèi)皮細胞可在多種致病因子作用下受到損傷，從而啟動炎癥反應，使血液中脂質進入血管內(nèi)膜，導致炎性細胞聚集，并吞噬脂質成為泡沫細胞，壞死形成粥樣斑塊的脂質核心。炎癥反應又造成纖維細胞和平滑肌細胞的增生，使動脈壁變厚和管腔狹窄。
　　越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應幾乎貫穿了AS發(fā)生發(fā)展乃至斑塊破

4、裂的整個過程。AS炎性標志物，可能為AS的早期診斷提供重要的依據(jù)。這些炎性標記分子主要有:C反應蛋白(CRP)、急性時相血清淀粉樣蛋白A(A-SAA)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)等。趨化因子可能通過驅動、調(diào)節(jié)黏附分子表達或直接趨化、吸引炎性細胞，進而導致炎性反應。同時，趨化因子能誘導血管平滑肌細胞活化和增殖。因而，趨化因子與CHD的形成及進展關系密切。其次，大量的流行病學調(diào)查和臨床病例研究均證實，同型半胱氨酸血癥(H

5、cy)是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立危險因素。Hcy通過氧化應激、低甲基化反應、蛋白質同型半胱氨酸化、內(nèi)皮祖細胞功能障礙等機制對內(nèi)皮細胞結構功能的損傷則是引發(fā)早期動脈粥樣硬化的關鍵。因而，Hcy對血管VEC結構及功能的損傷則是引發(fā)早期CHD的關鍵。
　　近年來研究發(fā)現(xiàn)基質金屬蛋白酶(MMPs)在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。MMPs能特異性與細胞外基質成分相結合并降解細胞外基質，參與炎性反應、缺血缺氧損傷、心血管等生理和病理過程。

6、MMPs主要來源于巨噬細胞、所有的成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、泡沫細胞等。細胞外基質的構成成分影響斑塊的穩(wěn)定性，AS病灶含較多的Ⅰ型膠原，巨噬細胞侵入病灶后分泌MMPs，催化降解Ⅰ型膠原，破壞AS斑塊的結構，分解生成Ⅰ型膠原羧基末端肽(ICTP)。目前ICTP是轉移性骨腫瘤的指標，與其他的轉移性骨腫瘤指標相比，ICTP不受組織蛋白酶K的催化和破骨細胞的骨吸收的影響。新近研究表明，在排除骨腫瘤的CHD患者，血清ICTP水平高低與

7、斑塊核心壞死面積大小有關，或可提示不穩(wěn)定斑塊的形成。鑒于ICTP與不穩(wěn)定斑塊的關系尚缺乏直接證據(jù)。因此，血清ICTP水平與不穩(wěn)定性斑塊之間的相關性，及其與CHD的關系值得探討。
　　正常情況下在動脈組織中檢測不到其活性，但在動脈粥樣硬化時，MMps等蛋白水解酶的活性顯著升高。MMP-2、MMP-9屬于明膠酶類，主要功能是切割Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原和彈性蛋白以及膠原酶作用后的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原。斑塊的穩(wěn)定性取決于纖維帽，MMP-2的分泌

8、主要會降解斑塊纖維帽，導致不穩(wěn)定斑塊的形成，其在冠脈粥樣斑塊中非?；钴S，它的激活與斑塊鈣化有關;Galis在MMP-9基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)，MMP-9的缺乏可導致血管內(nèi)膜斑塊明顯減少和管腔消失，胞外基質增加，推測MMP-9的抑制將會使動脈血管壁更加堅固能促進斑塊形成并減少斑塊的體積。相關研究表明，MMP-2，MMP-9能提示不穩(wěn)定斑塊的形成，且與CHD嚴重程度具有相關性。根據(jù)ICTP的生成機制，ICTP水平可能與MMPs水平密切相關，了解

9、其關系有助于明確ICTP的來源，因此其水平與MMP-2、MMP-9之間的關系亦值得探討。
　　目的:
　　1.檢測CHD患者血清中ICTP的水平變化及其臨床意義。
　　2.探討ICTP與MMP-2、MMP-9相關性及其臨床意義。
　　方法:
　　1.研究對象和方法
　　2013年10月-2014年03月在我院心內(nèi)科門診和住院的CHD患者103名，其中SAP患者39例，UA患者39例，AMI患者25例，

10、其中11例SAP患者、12例UA患者及6例AMI患者行血管內(nèi)超聲儀(IVUS)檢測，并納入38名非動脈粥樣硬化患者為Conrol(C)組。SAP診斷參考2006年歐洲心臟學會(ESC)的診斷標準。UA診斷參考美國心臟病學學會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)診斷標準。AMI診斷標準參考ESC的診斷標準。排除標準（符合一條即排除）:1）有惡性腫瘤病史;2）嚴重肝腎功能不全;3）明確的血液系統(tǒng)疾病;4）明確的免疫性疾病等炎性疾病;5）明確的甲

11、亢等甲狀腺疾病;6)其他引起胸痛的原因如肺栓塞、心肌病、主動脈瘤、心臟瓣膜病及充血性心里衰竭等;7）上呼吸道、肝臟、腎臟等感染性疾病。
　　2.實驗方法
　　ELISA方法檢測血漿MMP-9、MMP-2、ICTP、CRP、IL-6水平。
　　IVUS為Boston Scientific公司生產(chǎn)iLab型號，采用3 F40MHz單軌機械探頭，所有超聲圖像通過一自動回轍系統(tǒng)獲得，回轍速度為1mm/s，所有數(shù)據(jù)記錄在錄像帶上

12、，選擇每例最狹窄部位進行分析，收集最狹窄管腔面積、外彈力膜面積、斑塊負荷及各種斑塊組成比例數(shù)據(jù)，最狹窄斑塊面積為最狹窄處外彈力膜面積減去最狹窄處管腔面積。
　　3.統(tǒng)計學方法
　　應用SPSS13.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，用GraphPad Prism5.01做統(tǒng)計圖，計量資料以均數(shù)±標準差（Mean±SD）表示，計量資料比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗方法進行，P＜0.05時認為差異有統(tǒng)計學意

13、義。
　　結果:
　　1.一般臨床資料比較:
　　SAP組患者男17名，女22名，平均年齡59.3歲;UA組患者男17名，女22名，平均年齡61.2歲;健康對照組中男16名，女22名，平均61.0歲。AMI組男11名，女14名，平均年齡59.5歲;各組年齡、性別、BMI及血壓、血脂水平等比較差異無明顯統(tǒng)計學意義，P＞0.05，具有可比性。
　　2.各組血清ICTP水平比較:
　　SAP組與對照組比較，血清I

14、CTP水平稍增高，P＞0.05，無顯著差異;UA組與SAP組、對照組比較血清ICTP水平升高，P＜0.05，有顯著差異;AMI組與SAP組、對照組比較血清ICTP水平升高，P＜0.05，有顯著差異，UA組與AMI組比較，ICTP升高不明顯，P＞0.05，無顯著差異。
　　3.SAP組及UP-AMI組IVUS斑塊組成分析:
　　IVUS管腔最狹窄處斑塊數(shù)據(jù)比較:SAP組與UA-AMI組比較，最狹窄斑塊面積、斑塊負荷，有顯著性差

15、異，P＜0.05;斑塊纖維組成、脂質、壞死比例，有顯著差異，P＜0.05;最狹窄管腔面積、鈣化，無顯著性差異，P＞0.05。最狹窄處斑塊等數(shù)據(jù)與ICTP相關性分析:纖維組成比例，脂質與ICTP具有相關性，分別為r=-0.37，r=0.35，P＜0.05，最狹窄處斑塊面積、管腔面積、斑塊負荷以及壞死組成比例、鈣化組成比例與ICTP無相關性，P＞0.05。
　　4.各組血清MMP-2、MMP-9、CRP、IL-6水平比較:
　　

16、SAP組與對照組比較，血清MMP-2，MMP-9水平稍增高，P＞0.05，無顯著差異;血清CRP、IL-6水平升高，P＜0.05，有顯著差異。AMI組、UA組與SAP組、對照組比較血清MMP-2、MMP-9、CRP、IL-6水平升高，尸＜0.05，有顯著性差異。AMI組與UA組比較，血清MMP-2、MMP-9、CRP均無顯著差異，P＞0.05，IL-6增加明顯，P＜0.05，有顯著差異。見表3。
　　5.血清ICTP與MMP-2，