TRIM22對LPS誘導巨噬細胞促炎細胞因子的負向調節(jié)作用.pdf

1、TRIM(tripartite-motif protein，TRIM)家族因具有RBCC結構而得名，RBCC結構有三部分組成，RING結構域、B-box結構域和Coiled-coil結構域。已知人的TRIM家族有70多個成員，具有重要的抗病毒作用，并參與細胞的增值、分化、腫瘤發(fā)生、凋亡及轉錄等方面的調節(jié)。
　　 LPS是G-桿菌細胞壁的重要成分之一，是主要的Toll樣受體4(Trolllike receptor4，TLR4)的激

2、動劑[5]。TLR4結合LPS后，經(jīng)過一系列的信號傳遞可以激活關鍵位點TAK1，導致轉錄因子NFKB的活化，誘導促炎細胞因子的產生。而接頭蛋白TAB2和TAB3在LPS激活TAK1的信號通路中具有重要的銜接作用。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，小鼠TRIM30α可以降解TAB2和TAB3，抑制轉錄因子NFκB的活化，減少LPS誘導的巨噬細胞促炎細胞因子的產生，在LPS耐受中發(fā)揮重要的作用[9]。TRIM30α的表達有種屬特異性，人的基因組中并不存在T

3、RIM30α，在眾多人TRIM家族中是否有成員類似與TRIM30α的生物學功能，目前尚不清楚。通過生物信息學分析，我們發(fā)現(xiàn)TRIM22與TRIM30α的核酸序列有較高的同源性，為61.32％。在Hela細胞、樹突細胞及單核巨噬細胞受LPS或干擾素刺激后，均可誘導TRIM22的表達。在此基礎上，我們進一步深入探討TRIM22是否具有類似于TRIM30α降解TAB2和TAB3的作用，以及對LPS誘導巨噬細胞產生促炎細胞因子的影響，并獲得以下

4、發(fā)現(xiàn)：
　　 1.TRIM22與TAB2存在內源性和外源性相互作用。過表達TRIM22能降低TAB2的表達，而另一個同源物TRIM5α對TAB2的效果不明顯。TRIM22對TAB2和TAB3的降解作用呈劑量依賴性。
　　 2.TRIM22可以通過溶酶體途徑降解TAB2，并且其SPRY結構域在降解過程中發(fā)揮關鍵作用。
　　 3.雙熒光素酶檢測發(fā)現(xiàn)，TRIM22呈劑量依賴性的抑制TAB2或TAB3誘導的NFκB報告基

5、因活化。在U937細胞分化的巨噬細胞中，轉染TRIM22特異性siRNA，并用IFNα預處理，LPS刺激巨噬細胞時，“沉默”TRIM22組TNFα和IL6的產生明顯高于對照組。相反，通過MSCV逆轉錄病毒系統(tǒng)，在U937單核細胞株中過表達TRIM22。在LPS刺激時，高表達TRIM22組TNFα和IL6的產生明顯少于對照組。
　　 綜合以上研究結果說明，TRIM22能通過溶酶體途徑降解TAB2和TAB3，負向調控LPS誘導的NF