多級虛擬篩選的實例應(yīng)用以及病毒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、HIV-1蛋白酶是HIV復(fù)制過程中的重要組成成份，并且成為了抗HIV病毒藥物研究的可靠靶點。本文構(gòu)建了一種多級的虛擬篩選流程對 HIV-1蛋白酶進行抑制劑的篩選。分別為支持向量機（SVM），相似性搜索，藥效團和對接方法。通過驗證集（270個抑制劑，155996個非抑制劑），這種多級的虛擬篩選流程得到了一個較高的苗頭化合物率（80.47％）和富集因子（465.75）。進一步，使用這種多級的虛擬篩選流程針對HIV-1蛋白酶活性口袋，在NCI

2、數(shù)據(jù)庫中進行抑制劑篩選，最終將得到的苗頭化合物進行體外活性測試實驗，其中測試的6個化合物里有2個分子對HIV-1蛋白酶表現(xiàn)出了抑制活性，其IC50值分別為62μM和162μM。通過進一步改造，這兩個分子有可能會成為潛在的HIV-1蛋白酶抑制劑。
　　隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和多向藥理學(xué)的提出，多靶點藥物的設(shè)計越來越受到研究者們的關(guān)注。二十幾年前由Evans等人提出的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的概念同樣也在關(guān)注著多靶點藥物的設(shè)計。優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的提出解決了藥物化學(xué)家

3、設(shè)計化合物庫時選擇骨架的問題，同時也給設(shè)計多靶點藥物的開發(fā)人員更多的思路和選擇。由于近些年對于優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的研究大多集中在 GPCR和抗腫瘤等的應(yīng)用當(dāng)中，但是病毒性疾病的復(fù)雜性和易突變性使得抗病毒藥物的開發(fā)受到了越來越大的挑戰(zhàn)。所以我們建立了一個關(guān)于抗病毒抑制劑的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，為從事抗病毒藥物研究的開發(fā)人員提供更多設(shè)計抗病毒藥物的新資源和思路。數(shù)據(jù)庫整理了314個病毒靶點信息，以及14萬多條小分子活性數(shù)據(jù)信息，并生成了作用于不同靶點間的小

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