纈沙坦固體分散體及片劑的制備和質(zhì)量研究.pdf

1、新一代抗高血壓藥物血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦,能改善病人心功能、保護(hù)腎臟功能，克服了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可能產(chǎn)生的干咳、血管性水腫等不良反應(yīng)。纈沙坦動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)顯示出很好的降壓作用，對(duì)心收縮功能無(wú)明顯影響。臨床應(yīng)用時(shí)可平穩(wěn)降壓24h，峰谷比69％，血壓正常時(shí)不產(chǎn)生降壓作用，與食物同時(shí)服用并不影響療效。高血壓患者服用纈沙坦后2小時(shí)血壓開始下降，最大降壓效應(yīng)在4～6小時(shí)以后。
　　但是，在物理化學(xué)性質(zhì)上，纈沙坦較大的一個(gè)缺點(diǎn)就是溶

2、解度較差，導(dǎo)致生物利用度降低。固體分散體作為藥物載體具有很多優(yōu)點(diǎn)，將難溶性藥物高度分散于水溶性基質(zhì)中，增加藥物比表面積從而增加藥物的溶解性，提高藥物生物利用度。
　　為了解決纈沙坦溶解度問題，本課題以固體分散體為藥物載體。以水溶性載體基質(zhì)PEG6000為載體，纈沙坦為模型藥物，經(jīng)過制備工藝篩選，溶劑法制備纈沙坦固體分散體，并以固體分散體為基礎(chǔ)制備片劑。以下為課題的主要研究?jī)?nèi)容：
　　1.本課題采用紫外分光光度法（UV）測(cè)定纈

3、沙坦固體分散體中纈沙坦的含量，以小杯法測(cè)量纈沙坦固體分散體溶出度。經(jīng)過方法學(xué)確證可知，采用紫外分光光度法測(cè)定固體分散體中纈沙坦的溶出度，方法較可靠。
　　2.本課題采用高效液相色譜法（HPLC)測(cè)定纈沙坦固體分散體片中纈沙坦的含量，以漿法測(cè)定纈沙坦固體分散體片溶出度。經(jīng)過方法學(xué)確證可知，采用高效液相法測(cè)定纈沙坦固體分散體片劑中纈沙坦的含量，方法較可靠。
　　3.本課題采用單因素考察法考察纈沙坦固體分散體制備方法、載體種類、藥

4、物與載體之比、加熱溫度、攪拌時(shí)間和冷凍時(shí)間等因素對(duì)溶出度的影響。經(jīng)過試驗(yàn)，選擇藥物與載體比例、加熱溫度、攪拌時(shí)間和冷凍時(shí)間4個(gè)因素，每個(gè)因素選擇3個(gè)水平，以藥物溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)分析法篩選和優(yōu)化處方，得到纈沙坦固體分散體的最優(yōu)處方及工藝。最優(yōu)處方及工藝是：藥物與載體比例1:5、攪拌時(shí)間10min、加熱溫度75℃、冷凍時(shí)間40min。處方的組成合理、制備工藝穩(wěn)定。按篩選出的最優(yōu)處方工藝制備纈沙坦固體分散體，并進(jìn)行通過紅外、差示

5、掃描量熱儀（DSC）、溶出度等方法進(jìn)行物相鑒別，制成了纈沙坦固體分散體。
　　4.本課題采用單因素考察法考察制備纈沙坦片處方中粘合劑、填充劑、崩解劑的選擇。經(jīng)過試驗(yàn)，選擇崩解劑比例、崩解劑加入方法、硬度3個(gè)因素，每個(gè)因素選擇3個(gè)水平，以藥物溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)分析法對(duì)纈沙坦固體分散體片的處方工藝進(jìn)行優(yōu)化，得到纈沙坦固體分散體片的優(yōu)化處方和工藝。優(yōu)化后處方工藝是：崩解劑選取5%PVPP+3% CMS-Na，崩解劑最佳加入方