NO和MMP-9在高肺血流量大鼠肺動(dòng)脈高壓中的變化以及卡托普利的干預(yù)作用.pdf

1、目的：建立大鼠腹主動(dòng)脈一下腔靜脈分流模型，模擬先天性心臟病左向右分流的高肺血流量病理狀態(tài)，從形態(tài)學(xué)及分子水平探討先心病肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生機(jī)制，并研究血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對(duì)肺血管重構(gòu)及相關(guān)內(nèi)皮活性因子的干預(yù)作用，為闡明ACEI防治肺動(dòng)脈高壓奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 方法：雄性SD大鼠60只，6～7周，180～220g，隨機(jī)分為6周假手術(shù)組(n=6)、6周分流組(n=8)、6周手術(shù)分流+生理鹽水對(duì)照組(6周對(duì)照組，n=8)、6周手

2、術(shù)分流+卡托普利組(6周卡托普利組，n=8)、11周假手術(shù)組(n=6)、11周分流組(n=8)、11周手術(shù)分流+生理鹽水對(duì)照組(11周對(duì)照組，n=8)和11周手術(shù)分流+卡托普利組(11周卡托普利組，n=8)，共8組。假手術(shù)組僅暴露腹主動(dòng)脈和下腔靜脈“假手術(shù)”。其余各組均行腹主動(dòng)脈．下腔靜脈分流手術(shù)，對(duì)照組給予生理鹽水灌胃對(duì)照，卡托普利組給予卡托普利灌胃干預(yù)。分別于6周、11周，用右心導(dǎo)管法測(cè)定大鼠右心室壓力(RVSP)，并檢測(cè)右心室肥厚

3、指數(shù)(RVHI)，HE染色觀測(cè)肺血管顯微結(jié)構(gòu)的變化，然后計(jì)算血管壁肌層厚度占外徑的百分比(WT％)。用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)血漿一氧化氮(nitric oxide，NO)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)含量，用免疫組化法測(cè)定肺動(dòng)脈中內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和MMP-9的表達(dá)。 結(jié)果：分流組大鼠RVSP、RVHI和WT％均明顯高于假手術(shù)組，11周分流組大鼠RVSP較6周分流組進(jìn)一步升高；6周卡托普利組RVSP和RV/LN+S較6

4、周對(duì)照組有下降趨勢(shì)，11周卡托普利組：RVSP和RV/LN+S明顯低于11周對(duì)照組?？ㄍ衅绽M大鼠中、小型肌型動(dòng)脈WT％較對(duì)照組明顯降低。光鏡下，分流組較假手術(shù)組大鼠肺小動(dòng)脈的中膜平滑肌明顯增生肥大，管壁普遍增厚，管腔明顯狹窄。而卡托普利組大鼠肺動(dòng)脈管壁增厚程度及管腔狹窄程度均較對(duì)照組大鼠明顯減輕。分流組大鼠血漿NO和肺動(dòng)脈eNOS均明顯低于假手術(shù)組。6周卡托普利組血漿NO較6周對(duì)照組有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而11周卡托普利組血

5、漿NO較11周對(duì)照組顯著增高?？ㄍ衅绽M肺動(dòng)脈eNOS較對(duì)照組顯著增高。各分流組大鼠血漿和肺動(dòng)脈中的MMP-9均顯著高于各自假手術(shù)組；并且11周分流組大鼠較6周分流組進(jìn)一步升高。卡托普利組血漿和肺動(dòng)脈中的MMP-9均較對(duì)照組明顯降低。右心指數(shù)與PAP之間，血漿MMP-9與PAP之間，肺動(dòng)脈內(nèi)皮MMP-9與PAP之間，肺動(dòng)脈內(nèi)皮MMP-9與血漿MMP-9之間，以及肺動(dòng)脈內(nèi)皮eNOS與血漿NO之間均存在顯著正相關(guān)性。血漿NO與PAP之間，肺

6、動(dòng)脈內(nèi)皮eNOS與PAP之間，肺動(dòng)脈內(nèi)皮eNOS與MMP-9之間，以及血漿NO與MMP-9之間均存在顯著負(fù)相關(guān)性。 結(jié)論： 1、腹主動(dòng)脈-下腔靜脈分流導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓大鼠模型肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS表達(dá)和血漿NO含量減少，血漿和肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中MMP-9表達(dá)增加，提示NO、MMP-9對(duì)肺動(dòng)脈高壓的形成發(fā)展中起重要作用，可能協(xié)同地參與肺血管的重構(gòu)。 2、ACEI能抑制肺血管平滑肌的增生和肥厚，可減緩高肺血流量所致肺動(dòng)