基因關(guān)系網(wǎng)絡(luò)下小分子靶向抗腫瘤藥物的藥物警戒研究.pdf

1、隨著生物工程的發(fā)展以及癌癥發(fā)病率的增長，小分子靶向藥物開始運(yùn)用于臨床癌癥治療。小分子靶向抗腫瘤藥物是一類對腫瘤細(xì)胞具有高度特異性且對正常組織無損傷或損傷較輕的藥物，近年來已有多個小分子靶向藥物在我國上市并得到臨床廣泛應(yīng)用。
　　小分子靶向藥物是一類能夠特異性阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導(dǎo)通路從而達(dá)到治療目的的信號傳導(dǎo)抑制劑，其優(yōu)點在于具有相對明確的治療療效，且不具有傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物的骨髓毒性，但表現(xiàn)為不同的不良反應(yīng)譜，

2、如過敏反應(yīng)，凝血功能異常，皮膚不良反應(yīng)等，也會出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前對小分子靶向藥物的不良反應(yīng)研究主要集中在臨床個案報道、綜述以及臨床實驗結(jié)論，對機(jī)制的探究比較少。
　　已有研究表明，基因與不良反應(yīng)的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)性，然而臨床前毒性研究、臨床試驗及上市后不良反應(yīng)監(jiān)測都不能夠有效且及時地發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與特定基因的相關(guān)性，研究不良反應(yīng)與基因的關(guān)系主要依靠分子生物學(xué)試驗或藥物流行病學(xué)研究，但需耗費大量人力物力。目前已有一些生物信息學(xué)課

3、題組開始進(jìn)行基因相關(guān)聯(lián)的藥品不良反應(yīng)研究，但主要集中于數(shù)據(jù)庫的整合和模型建立，研究對象往往是所有的上市藥物，很少關(guān)注某一類治療藥物或某特定藥物?；诖爽F(xiàn)狀，本研究采用生物信息學(xué)對小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)與基因的關(guān)聯(lián)進(jìn)行研究。
　　研究目的:鑒于目前基因關(guān)聯(lián)不良反應(yīng)的研究缺乏快速且有效的輔助方法，本研究采用文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)庫檢索整合、條件概率算法等方法對基因和小分子靶向抗腫瘤藥物的關(guān)聯(lián)度進(jìn)行分析評價，意在探索一個基因一不良反應(yīng)關(guān)

4、系篩選挖掘的新方法，為進(jìn)一步流行病學(xué)及生物學(xué)研究提供理論基礎(chǔ)。
　　研究方法:本研究收集了藥物一基因相互作用信息和藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，進(jìn)行整合處理后構(gòu)建一個基因—藥物—不良反應(yīng)的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，并運(yùn)用條件概率算法計算基因引起不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)程度?；陉P(guān)聯(lián)性結(jié)果篩選出4個藥物具有高關(guān)聯(lián)的基因—不良反應(yīng)配對，對其中3個藥物（拉帕替尼、博舒替尼和維莫德吉）進(jìn)行深入挖掘和研究.
　　研究結(jié)果:研究納入了19個小分子靶向抗腫瘤藥物，建立基因—藥

5、物—不良反應(yīng)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)并計算每個基因—不良反應(yīng)配對的關(guān)聯(lián)程度。隨機(jī)抽取兩個藥物計算報告比值比結(jié)果與條件概率算法結(jié)果進(jìn)行比對，兩種方法的結(jié)果重合度在60％左右。條件概率算法中篩選出具有高關(guān)聯(lián)的基因—不良反應(yīng)配對，所涉及藥物分別為拉帕替尼、博舒替尼、克唑替尼和維莫德吉4個藥物。(1)文獻(xiàn)研究表明拉帕替尼相關(guān)聯(lián)的基因在使用藥物時呈低表達(dá)，提示與器官層面異?？赡艽嬖陉P(guān)聯(lián);(2)維莫德吉胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的幾個基因都在其作用通路上，且該通路與胃酸