扎那米韋粉霧劑的研究.pdf

1、扎那米韋是一種神經氨酸酶抑制劑，通過與流感病毒神經氨酸酶的活性部位結合，選擇性地抑制神經氨酸酶的活性，阻止病毒顆粒在感染細胞內的聚集和釋放，從而達到治療和預防流感的作用。扎那米韋分子的極性強，水溶性好，組織滲透能力差，口服生物利用度低，臨床上多使用口腔吸入、鼻噴霧劑或滴鼻給藥，吸入給藥主要用于治療A型和B型流感。本課題以扎那米韋作為模型藥物，系統(tǒng)的對扎那米韋粉霧劑進行了研究。
　　首先本文建立了扎那米韋粉霧劑的的含量測定方法和粉霧

2、劑吸入質量評價指標，其中所建立的分析方法穩(wěn)定、專屬性強、重現(xiàn)性和準確性良好。并從粉末的理化性質和吸入劑的體外評價兩方面建立了粉霧劑吸入質量評價指標。粉末的理化性質包括粒子的形態(tài)、晶型、粒徑的大小、休止角、引濕性、含水量以及振實密度的考察。吸入劑的體外評價主要包括排空率、空氣動力學粒徑、體外沉積率以及遞送劑量均一性的考察，這些是反映粉霧劑霧化性能的主要指標，可以模擬并反映出粒子在呼吸道中沉積的情況，為制劑的處方研究和工藝優(yōu)化及其質量評價奠

3、定了基礎。
　　本文采用噴霧干燥法制備扎那米韋粉霧劑，通過對肺部吸入給藥常用的糖類、氨基酸類、以及表面活性劑的考察，對處方進行了篩選，篩選出了所用的輔料。通過對噴霧干燥中的工藝參數進行優(yōu)化，確定了制備的最優(yōu)工藝為壓力140Kpa，溫度為150℃，通風量為0.5m3/min，供液速度為1.67ml/min.。在最優(yōu)工藝的基礎上，應用一個53中心復合試驗設計，進行了處方優(yōu)化。確定的最優(yōu)處方為扎那米韋與輔料的比例為1:4，其中輔料中甘露

4、醇：亮氨酸：泊洛沙姆188的比例為2.4:2.22:0.05。并對最優(yōu)的處方進行了一系列的評價，由電鏡圖可知制備的粉末粒子是圓整的，在粉末粒子的表面形成了褶皺，彼此之間沒有粘連，休止角為37.48°，空氣動力學粒徑為2.346μm，體外沉積率為58.54％，制備的粉末具有良好的流動性和霧化性，而且水分含量較低，粉體略有引濕性。
　　在進行了處方和工藝研究之后，本文又繼續(xù)對粉霧劑的制備工程進行了初步探索，進行了初步放大，放大三批，采

5、用NGI對放大樣品進行了體外沉積、空氣動力學粒徑及遞送劑量均一性等的研究，三批的體外沉積率分別為57.31％、56.96％、56.91％，通過軟件對放大三批的各級沉積進行了單因素方差分析，其P=0.8438說明放大三批藥物體外沉積分布沒有顯著性差異，霧化性能良好，工藝穩(wěn)定，處方的重現(xiàn)性良好。下一步對產品的穩(wěn)定性進行了初步考察，主要包括影響因素實驗、加速實驗和長期實驗。影響因素實驗主要包括粉霧劑膠囊在光照、高溫和高濕條件下放置發(fā)生的變化。

6、結果表明本產品在光照和高溫情況下比較穩(wěn)定，粉末狀態(tài)和霧化性能沒有明顯差異，但是對濕度比較敏感，需要加上鋁帶包裝進行防潮。穩(wěn)定性試驗結果表明，該產品在40℃±2℃、RH75％±5％條件下加速試驗及常溫條件下長期穩(wěn)定性試驗，其粉末狀態(tài)和煙霧化性能均無明顯變化。
　　最后對制備的產品進行了藥代動力學和活體成像實驗的研究，采用penn-century吸入針技術進行氣管給藥，考察藥物進入體內的分布與代謝情況，靜脈注射和自制制劑氣管插管給藥的

7、AUC0-8h分別為4498.03±1038.42(ng/ml)*h和2944.90±1756.93(ng/ml)*h，其絕對生物利用度為89.54％，自制的扎那米韋粉霧劑經過肺部吸入給藥后避免了肝臟首過效應，可以較快的被吸收，進入血液循環(huán)。含有Cy7水性熒光染料的扎那米韋粉霧劑通過氣管插管給藥，給藥后粉末可以成功到達肺部，大約在1.5h肺部的熒光強度最強，大約在2h時可以在肝臟檢測到熒光物質，隨著時間的增加，肺部熒光強度逐漸減弱，肝臟