異甘草素及其類似物的抗癌及抗炎機制研究.pdf

1、癌細胞與正常細胞相比，呈現(xiàn)出提高的活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平來維持其不斷增值、侵襲和轉移的惡性表型。因此癌細胞作為一種應激細胞，更加敏感于ROS的刺激。這衍生出一種基于促氧化作用設計抗癌試劑的策略，即設計促氧化劑，促進ROS產(chǎn)生，實現(xiàn)選擇性殺死癌細胞。另一方面，慢性炎癥與癌癥的發(fā)病機理密切相關，發(fā)展抗炎試劑在癌癥的預防及治療中具有重要作用。
　　天然產(chǎn)物的結構多樣性為抗癌藥物的設計提供了

2、靈感源泉。異甘草素（ Isoliquiritigenin, ISL）是從藥用植物甘草的根中分離得到的一種查爾酮型的Michael受體分子。其結構極其簡單但具有多種藥理學活性，已被證實能通過促進ROS的產(chǎn)生實施抗癌活性。然而對其實施抗癌活性的結構基礎和機制并不清晰。例如它是否憑借其Michael受體單元實施抗癌活性？其芳香A和B環(huán)上羥基如何影響其上述活性？ROS如何介導癌細胞的死亡？因此，我們合成了ISL及其類似物（圖1）。其中還原類似物

3、ISL-1和ISL-5的合成是為探究Michael受體單元的重要性；而ISL-2、ISL-3和ISL-4的合成是為探究A和B環(huán)上羥基如何影響活性。在此基礎上，我們試圖發(fā)現(xiàn)更加有效的活性分子并探究其抗癌和抗炎活性機制。主要內容和結果如下：
　　此處為公式
　?。?）以人肝癌細胞HepG2為模型，發(fā)現(xiàn)：ISL的細胞毒活性是Michael受體依賴的；芳香B環(huán)上4'-位羥基削弱其毒活性，而A環(huán)上2-、4-位羥基貢獻著Michael受

4、體依賴的毒活性。ISL-2呈現(xiàn)出比母體分子更高的毒活性。機制的研究表明該分子并不介導細胞凋亡，而是通過誘導ROS獨立的但Michael受體依賴的P21上調、Cdc25C和Cdk1下調，阻滯細胞周期在G2/M期（圖2）。
　　此處為公式
　?。?）以人成纖維肉瘤細胞HT1080為模型，發(fā)現(xiàn)：ISL及其類似物呈現(xiàn)出與HepG2細胞中同樣的細胞毒性構效關系。ISL-2呈現(xiàn)出最強的細胞毒活性，其IC50值為14.5μM。機制研究表明

5、：ISL-2能夠通過ROS和Michael受體依賴的方式誘導細胞G2/M期阻滯和線粒體途徑凋亡（圖3）。
　?。?）以脂多糖（LPS）刺激的小鼠巨噬細胞RAW264.7為炎癥模型，發(fā)現(xiàn)：ISL及其類似物呈現(xiàn)出與抗癌活性同樣的構效關系。其中，ISL-2呈現(xiàn)出最強的抗炎活性。機理研究表明（圖4）：該分子能夠以Michael受體依賴的方式抑制 IKK/IκB-NFκB信號途徑實施抗炎活性。它遏制MAPKs活化和抑制IKK磷酸化，從而穩(wěn)定