阿德福韋酯對(duì)慢性乙型肝炎腎功能影響的前瞻性研究.pdf

1、目前，全球大約有3.5億乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，而我國(guó)為HBV感染的高發(fā)區(qū)，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者高達(dá)9700萬左右。自從口服的抗病毒藥物核苷（酸）類似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)應(yīng)用于臨床以來，可減輕CHB患者肝組織炎性程度、改善肝功能。因NAs需長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，所以隨之帶來的耐藥及副反應(yīng)等問題，也越來越引起臨床醫(yī)生及患者

2、的關(guān)注。阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)自上市前，已有臨床試驗(yàn)證明其具有潛在腎毒性，但因其價(jià)格低廉及上市時(shí)間較早，在我國(guó)基層醫(yī)院應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，范圍廣。近年來，每日10mg的治療劑量長(zhǎng)療程應(yīng)用ADV治療慢乙肝而引起的腎功能損害及低磷血癥的病例報(bào)道較多，也成為臨床研究的熱點(diǎn)之一。
　　目的：
　　分析前瞻性隊(duì)列ADV治療對(duì)中國(guó)CHB患者4年的腎臟影響和低磷血癥的發(fā)生率。比較當(dāng)前常用的C-G方程、MDRD方

3、程及CKD-EPI方程計(jì)算腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)的差異。
　　方法：
　　本研究入選的患者65例，均來自山東省乙型肝炎防治綜合示范區(qū)壽光市和章丘市篩查出的符合本研究入選標(biāo)準(zhǔn)的病例。所有入組患者均給予ADV(10mg/d)抗病毒治療。入組104周內(nèi)，分別于基線、24、52、76及104各周進(jìn)行血肌酐(serum creatinine,SCr)、胱抑素C(cystatin C，Cys C)及血磷水平的監(jiān)測(cè)。104周后，根

4、據(jù)患者病情、抗病毒療效及個(gè)人意愿選擇下一步治療方案，并于入組156周及208周隨訪，監(jiān)測(cè)SCr、Cys C及血磷水平。本研究檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)的SCr、Cys C和腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)以及血磷等指標(biāo)，并比較其與基線水平的差異，對(duì)eGFR的計(jì)算分別采用四種不同公式，比較幾種不同方程計(jì)算出的eGFR的差異。
　　結(jié)果：
　　1.ADV治療52、104

5、、156及208周時(shí)，對(duì)腎功能產(chǎn)生影響（eGFR較基線下降＞20％，采用基于Cys C和SCr的CKD-EPI方程）的發(fā)生率分別為1.64％(1/61)、12.28％(7/57)、18.61％(8/43)及40％(8/20)。腎功能早期損害(eGFR＜90 ml/min/1.73m2,采用基于Cys C和SCr的CKD-EPI方程)的發(fā)生率分別為1.64％(1/61)、3.51％(2/57)，9.30％(4/43)及15％(3/20)。

6、
　　2.對(duì)于SCr水平，治療24周時(shí)，SCr的平均水平為58.4±12.38μmol/L，較基線平均水平(54.87±13.28μmol/L)升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.17)，治療52、76及104周的平均水平較基線平均水平升高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(58.84±11.68μmol/L、60.88±12.92μmol/L及63.38±14.03μmol/L vs54.87±13.28μmol/L, P=0.04、0.01、0.00

7、)。104周后繼續(xù)予ADV抗病毒治療的患者，156周及208周SCr的平均水平均較基線Scr平均水平上升且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(66.33±15.95μmol/L vs57.19±12.78μmol/L，P=0.00;64.31±14.95μmol/L vs56.52±12.86μmol/L, P=0.033)。
　　3.對(duì)于Cys C水平，治療24周、52周、76周及104周時(shí)，患者Cys C的平均水平分別為0.66±0.16 mg/L

8、、0.640±0.14 mg/L、0.660±0.14 mg/L、0.680±0.15 mg/L，較基線(0.70±0.17 mg/L)下降且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049、0.02、0.04、0.04)，104周后繼續(xù)予ADV抗病毒治療的患者，156周及208周時(shí)，其平均水平較基線Cys C平均水平升高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.78±0.15mg/L vs0.69±0.16mg/L，P=0.01;0.83±0.15 mg/Lvs0.69±0.

9、17mg/L, P=0.01)。
　　4.本研究對(duì)eGFR的計(jì)算采用四種不同方程，其中，C-G方程，在24周后，eGFR較基線水平下降且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)，MDRD方程式和CKD-EPI(SCr)方程，eGFR水平在52周后開始下降且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003,P=0.001)，持續(xù)到4年隨訪結(jié)束。CKD-EPI(SCr-CysC)方程，eGFR水平從104周開始下降且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)，持續(xù)到208周隨

10、訪結(jié)束
　　5.ADV治療104周時(shí)，1.67％(1/57)患者出現(xiàn)血磷水平的降低。治療156周及208周期間，繼續(xù)予ADV抗病毒治療的患者中未出現(xiàn)新發(fā)的低磷血癥者。
　　6.對(duì)于血磷水平，治療24、52、76及104周，患者血磷的中位值分別為1.09(0.82～2.60)mmol/L、1.09(0.82～2.87) mmol/L、1.09(0.76～2.61) mmol/L及1.10(0.51～2.29)mmol/L，與基

11、線1.10mmol/L(0.81～2.62)相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.517、0.422、0.467、0.441)。104周后繼續(xù)予ADV抗病毒治療的患者，156周及208周血磷水平較基線略下降，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體結(jié)果為:0.99(0.84～2.04)mmol/Lvs1.13(0.82～2.62) mmol/L，P=0.051,1.02(0.88～2.61)mmol/Lvs1.12(0.82～2.90) mmol/L, P=0.29

12、6。
　　結(jié)論：
　　ADV(10mg/d)應(yīng)用于CHB治療過程中，ADV相關(guān)腎功能影響具有時(shí)間依賴性，應(yīng)用ADV的時(shí)間越長(zhǎng)，腎功能損害的發(fā)生率越高。SCr和Cys C對(duì)ADV相關(guān)腎功能損害的評(píng)價(jià)都存在一定的局限性。四種eGFR公式用于評(píng)價(jià)腎功能時(shí)，C-G方程式、MDRD方程式和CKD-EPI(SCr)方程式可在早期出現(xiàn)下降趨勢(shì)，運(yùn)用CKD-EPI（SCr-Cys C）方程式計(jì)算的eGFR在ADV治療104周出現(xiàn)下降趨勢(shì)，隨