鹽酸特比萘芬二元醇質體經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、鹽酸特比萘芬一種高效、低毒的丙烯胺類廣譜抗真菌藥物，對部分致病性深部真菌和致病性淺表真菌有非常顯著的殺菌抑菌作用。文獻報道，鹽酸特比萘芬局部用藥只能到達角質層，難以作用到深層皮膚。因此臨床應用主要以乳膏、凝膠等外用制劑治療淺部真菌??；而口服給藥到達皮膚的藥物濃度較低，且表皮真皮層藥物含量遠遠低于角質層，并且加大用量則可能增加發(fā)生不良反應的幾率。但真菌菌絲和芽孢可侵入角質層深部，甚至到達真皮層淺部。因此，有必要研究用于治療皮膚深部真菌病灶

2、的鹽酸特比萘芬外用制劑。
　　二元醇質體是2010年由Zhou等基于Manconi M等研究結果，改進醇質體而成的新型微粒經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。其用乙醇和丙二醇代替了單純的乙醇，發(fā)現(xiàn)加入適量的丙二醇可有效增加藥物透皮深度和皮膚內滯留量，并且改善了醇質體穩(wěn)定性不佳的問題。而目前與二元醇質體的相關研究正處于起步階段，還未有應用于臨床的抗真菌制劑。
　　本文采用經(jīng)皮給藥新技術，將鹽酸特比萘芬制備成二元醇質體，增加藥物的透皮深度及表皮真皮層

3、內藥物滯留量，使鹽酸特比萘芬局部給藥能作用于深層皮膚病灶；并將其制成凝膠劑，增加二元醇質體穩(wěn)定性及在皮膚表面的黏附性。以期為其新型外用制劑的研發(fā)提供理論基礎。本文的研究內容主要分為以下幾個部分：
　　1、鹽酸特比萘芬二元醇質體的處方前研究
　　進行了處方前研究工作：采用藥典中測溶解度的方法測其在無水乙醇、異丙醇、丙三醇、丙二醇、磷酸鹽緩沖液（pH6.5）、磷酸鹽緩沖液（pH7.4）和蒸餾水的溶解情況及采用恒溫搖床法測其在蒸餾

4、水、生理鹽水，各系列溶度的乙醇、PEG400、聚山梨酯-80溶液中的溶解度。查閱文獻得其油水分配系數(shù)，口服及皮膚藥代動力學。結合相關理化參數(shù)，通過Magnusson模型預測了鹽酸特比萘芬的體外經(jīng)皮滲透性能。由試驗結果得，鹽酸特比萘芬易溶于無水乙醇、異丙醇、甲醇等有機溶劑中，油水分配系數(shù)（正辛醇-水體系中測得）為2.419±0.002；但其在水中微溶，在PBS（pH=6.5，pH=7.4）幾乎不溶。藥物飽和溶液的體外經(jīng)皮滲透試驗表明，接受

5、液中均未檢測到藥物，角質層滯留量為4.54±0.49μg/cm2，表皮真皮層滯留量為2.98±0.33μg/cm2，證明其難以透過皮膚屏障，要使其作用于皮膚深部真菌病灶，必須要與促滲手段聯(lián)用。
　　2、鹽酸特比萘芬二元醇質體的處方工藝研究
　　采用注入-超聲法制備鹽酸特比萘芬二元醇質體，以粒徑、Zeta電位和包封率為評價指標，對單因素試驗結果進行評價篩選。由結果可知，藥脂比、藥物含量、二元醇相百分含量和二元醇相中乙醇與丙二醇

6、的比例對二元醇質體性質影響較大。并采用正交實驗對以上4因素進行優(yōu)化，擬定最佳處方工藝如下：鹽酸特比萘芬0.5‰（w/v），蛋黃卵磷脂2.5％（w/v），二元醇相（乙醇：丙二醇=7:3）30%(v/v)，聚山梨酯-80：0.5%（w/v），磷酸鹽緩沖液（pH=6.5）70%(v/v)。驗證試驗結果表明，正交設計優(yōu)選結果可靠，處方與工藝重現(xiàn)性良好。
　　3、鹽酸特比萘芬二元醇質體的制劑學評價研究
　　對鹽酸特比萘芬二元醇質體的制

7、劑學特性進行了相關研究和評價。本文利用納米激光粒度分析儀測定其粒徑和Zeta電位；采用透射電子顯微鏡觀察其外觀形態(tài)；選擇反透析法測定其包封率，并計算其載藥量。以最優(yōu)處方工藝制備的二元醇質體外形呈球形或類球形，粒徑為（36.2±1.0）nm、多分散指數(shù)為0.136±0.058、Zeta電位為（-22.22±3.70）mV、載藥量為（18.94±0.11）%和包封率為（98.03±0.03）%。證明其具有粒徑小，分布范圍比較窄，包封率高，穩(wěn)

8、定性好的特性。不同脂質體進行體外經(jīng)皮滲透試驗表明，表皮真皮層滯留量：二元醇質體>醇質體>柔性脂質體>脂質體>飽和生理鹽水溶液。二元醇質體最高為(23.18±2.38)μg/cm2，是傳統(tǒng)脂質體的3.95倍，是藥物飽和生理鹽水的7.78倍。試驗結果表明二元醇質體相比其他微粒給藥系統(tǒng)更適合作為鹽酸特比萘芬的經(jīng)皮給藥載體。
　　4、鹽酸特比萘芬二元醇質體凝膠處方工藝的研究
　　將含藥二元醇質體制成半固體狀凝膠劑，以外觀性狀、含量、