酮洛芬-蘭索拉唑緩釋微丸的制備以及在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究.pdf

1、酮洛芬(KP)是一種α-芳基丙酸非甾體抗炎藥物(NSAIDs)，具有與布洛芬相似的解熱抗炎作用及更強的鎮(zhèn)痛作用。酮洛芬的作用機制主要是可逆抑制環(huán)氧合酶和脂氧合酶，以此抑制白三烯和前列腺素的生物合成，對抗炎癥和疼痛的化學介質緩激肽而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用。臨床上，酮洛芬主要用于治療神經(jīng)痛、肌肉痛、頭痛、術后疼痛、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊椎炎、骨關節(jié)炎、急性痛風等。酮洛芬普通口服制劑半衰期短(1.6～1.9 h)，臨床應用需

2、每天頻繁給藥3～4次，且對胃腸道有刺激性，容易產(chǎn)生胃部不適、消化道潰瘍及出血等副作用。蘭索拉唑(LP)作為質子泵抑制劑，可減輕NSAIDs產(chǎn)生的嚴重胃潰瘍及并發(fā)癥，被美國風濕病治療指南推薦用作NSAIDs服用者的胃腸道保護劑。本文將酮洛芬與蘭索拉唑制備成緩釋微丸，按照我國化學藥品注冊分類法屬一類新藥，本課題組已申請中國發(fā)明專利。蘭索拉唑與酮洛芬的組合應用，目的是減輕或消除口服酮洛芬所致的胃腸道不良反應;將其制備成微丸，可延緩酮洛芬與蘭索

3、拉唑的釋放以減少每日給藥次數(shù)。根據(jù)我國《藥品注冊管理辦法》中對化學藥品注冊分類及申報資料要求，本文對酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸的處方工藝、質量標準、穩(wěn)定性和非臨床藥代動力學進行了初步研究，旨在為酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸的臨床前研究、臨床試驗批件的申請和新藥注冊積累資料。
　　第一部分，酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸的處方工藝研究。以微丸中酮洛芬及蘭索拉唑的體外釋放度為考察指標，采取單因素試驗和星點設計效應面優(yōu)化處方，擠出滾圓法制各緩釋微丸

4、，槳法及HPLC法測定微丸中酮洛芬及蘭索拉唑的體外釋放度。結果:最優(yōu)處方為，49.6％乙基纖維素，24.7％微晶纖維素，1.0％L-精氨酸，21.5％酮洛芬，3.2％蘭索拉唑，1.25％ HPMC溶液適量;工藝參數(shù)為，擠出速度40 r·min-1，滾圓速度600 r·min-1，滾圓時間5 min;酮洛芬及蘭索拉唑體外釋藥時間達12h以上，釋藥行為符合一級動力學方程，釋藥過程為藥物擴散與骨架溶蝕同時進行。檢測自制的三批酮洛芬/蘭索拉唑緩

5、釋微丸的體外釋放度，結果均符合要求。
　　第二部分，對酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸質量標準中主要指標——含量及有關物質測定方法進行了研究。建立了高效液相色譜法同時測定微丸中酮洛芬及蘭索拉唑的含量及有關物質。色譜條件:色譜柱為依立特Hypersil BDS C18柱(250mm×4.6 mm，5μm)，以水-乙腈-三乙胺(65∶32∶3，V/V/V)為流動相，10％磷酸調(diào)節(jié)pH=7.0，流速為1 mL·min-1，檢測波長為285nm，

6、柱溫25℃。結果:酮洛芬及蘭索拉唑的主峰與其有關物質和破壞后的降解物質可以完全分離;酮洛芬濃度在40～160μg·mL-1范圍內(nèi)與峰面積的線性關系良好，回收率為100.00％(n=9)，檢測限為3.4 ng，定量限為20.0 ng;蘭索拉唑濃度在6～24μg·mL-1范圍內(nèi)與峰面積的線性關系良好，回收率為99.91％(n=9)，檢測限為6.7 ng，定量限為60.0 ng。采用不加校正因子的自身對照法測定酮洛芬與蘭索拉唑的有關物質。按照

7、建立的含量及有關物質測定方法，檢測自制的3批酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸樣品，結果酮洛芬的平均含量為100.82％，蘭索拉唑的平均含量為98.93％，有關物質量均小于2.0％。該方法操作簡便、準確、快速、靈敏度高，適用于酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸的含量測定及有關物質檢查。
　　第三部分，酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸的穩(wěn)定性研究。對三批酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸進行影響因素試驗、加速試驗和長期試驗研究。酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸在強光照射和高溫試

8、驗條件下，微丸的外觀和主藥含量呈下降的趨勢，但并未影響體外釋放速度。故微丸在包裝、儲存和運輸過程中應注意避光和儲存溫度不宜過高。微丸在高濕條件下較穩(wěn)定，外觀、含量及其體外釋放速度均未出現(xiàn)變化。在加速試驗和長期試驗條件下，該微丸的穩(wěn)定性較好，外觀、含量、有關物質及體外釋放度指標均沒有發(fā)生顯著變化，微丸在長期試驗中的穩(wěn)定性還在繼續(xù)考察中。
　　第四部分，酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究。以自制的相同含量規(guī)格的酮洛

9、芬/蘭索拉唑普通膠囊為參比制劑，研究酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學特征，并采用Kinetica藥物代謝動力學軟件分析血藥濃度數(shù)據(jù)，計算出藥動學參數(shù)及相對生物利用度。結果顯示，受試制劑和參比制劑酮洛芬的AUC0～24分別為39.11μg/mL·h和36.91μg/mL·h，Cmax分別為2.80μg/mL和4.62μg/mL;蘭索拉唑的AUC0～24分別為10.99μg/mL·h和9.24μg/mL·h，Cmax分別為

10、1.20μg/mL和1.51μg/mL。以AUC0～24計算，酮洛芬/蘭索拉唑緩釋微丸中酮洛芬和蘭索拉唑的相對生物利用度分別為106.94％和118.94％。參考有關文獻，以1.0μg·mL-1為酮洛芬的最低有效血藥濃度，該微丸中酮洛芬在大鼠體內(nèi)高于最低有效血藥濃度時間為24小時，比其普通膠囊在大鼠體內(nèi)作用時間（12小時）延長12小時;以0.4μg/mL為蘭索拉唑的最低有效血藥濃度，該微丸中蘭索拉唑在大鼠體內(nèi)高于最低血藥濃度的時間比其普