基于基因組上下文預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用方法的優(yōu)化、整合與應(yīng)用.pdf

1、隨著人類基因組測(cè)序工作的初步完成，基因組學(xué)(genomics)的研究重點(diǎn)逐漸測(cè)序基因組學(xué)轉(zhuǎn)向功能基因組學(xué)(functionalgenomics)。作為功能基因組學(xué)的重要研究領(lǐng)域之一的蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)已成為當(dāng)今生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域。蛋白質(zhì)組學(xué)是以細(xì)胞內(nèi)全部蛋白質(zhì)為研究對(duì)象，對(duì)蛋白質(zhì)從整體、動(dòng)態(tài)、網(wǎng)絡(luò)的水平上進(jìn)行研究，進(jìn)而對(duì)生命的復(fù)雜活動(dòng)得以全面和深入地認(rèn)識(shí)。蛋白質(zhì)相互作用是蛋白質(zhì)組學(xué)研究的一個(gè)重要部分，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)

2、相互作用在生命細(xì)胞中幾乎所有的過(guò)程中都起著核心作用。因此，研究蛋白質(zhì)相互作用不僅為研究未知蛋白的生物學(xué)功能提供了線索，也為充分了解一個(gè)細(xì)胞或一個(gè)生物途徑的生物學(xué)機(jī)制，提供了必要的信息。 大量全基因組序列的獲得為在蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)研究蛋白質(zhì)相互作用提供了必要的序列信息基礎(chǔ)。這些信息使得我們能夠?qū)σ粋€(gè)生物體內(nèi)所有蛋白質(zhì)相互作用的特征進(jìn)行研究，被稱為是蛋白相互作用圖(Protein-proteininteractionmap)、蛋白質(zhì)相

3、互作用網(wǎng)絡(luò)(Protein-proteininteraction()etwork)或者相互作用組(Interactome)。目前，已經(jīng)建立出幾種實(shí)驗(yàn)技術(shù)和生物信息學(xué)方法能夠進(jìn)行大規(guī)模蛋白質(zhì)相互作用的檢測(cè)和預(yù)測(cè)。其中生物信息學(xué)方法不僅能夠?yàn)樵囼?yàn)數(shù)據(jù)做補(bǔ)充，也能夠?yàn)榉治龈咄吭囼?yàn)數(shù)據(jù)提供新的途徑。所有這些方法的結(jié)果都為生物學(xué)研究提供了新的信息，尤其是對(duì)大量功能未知的蛋白質(zhì)的研究。 目前得到廣泛應(yīng)用的用來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用的生物信息學(xué)

4、方法，主要是基于基因組上下文，包括基因融合、基因鄰居、基因共發(fā)生等信息。隨著基因組序列數(shù)據(jù)的逐漸增加，有必要對(duì)這些方法進(jìn)行深入研究。因此本文首先是對(duì)系統(tǒng)發(fā)生譜方法進(jìn)行優(yōu)化，以提高系統(tǒng)發(fā)生譜方法預(yù)測(cè)的性能；然后建立一種整合四種基于基因組上下文數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)方法，來(lái)進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度；最后應(yīng)用該整合方法來(lái)預(yù)測(cè)鉤端螺旋體賴株的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，并對(duì)其進(jìn)行詳盡的分析。全文的工作包括以下三個(gè)方面： 1.系統(tǒng)發(fā)生譜方法已經(jīng)被廣泛用來(lái)預(yù)測(cè)蛋

5、白質(zhì)相互作用，但是還沒(méi)有報(bào)道對(duì)該方法的預(yù)測(cè)性能進(jìn)行系統(tǒng)的研究。本論文首次研究了參考基因組對(duì)該方法預(yù)測(cè)性能的影響。同時(shí)還研究了同源蛋白質(zhì)的確定對(duì)該方法預(yù)測(cè)性能的影響，近而優(yōu)化了該方法，提高了其預(yù)測(cè)性能。 2.目前應(yīng)用基因組上下文來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用的方法，除了系統(tǒng)發(fā)生譜方法，還有基因融合方法、基因鄰居方法以及操縱子方法。由于每一種計(jì)算方法都基于不同的生物學(xué)假設(shè)，因此每一種方法預(yù)測(cè)的結(jié)果都具有一定的偏向性。因此，本文首次應(yīng)用不同的正

6、集合作為評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，綜合評(píng)價(jià)結(jié)果對(duì)每一種方法預(yù)測(cè)性能賦予權(quán)重，進(jìn)而對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果賦予一個(gè)綜合得分。 3.為了檢測(cè)整合方法的實(shí)用性，本文最后部分應(yīng)用整合后的方法預(yù)測(cè)鉤端螺旋體賴株(LeptospirainterrogansserovarstrainLai)蛋白質(zhì)組水平上蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，并對(duì)其進(jìn)行詳盡的分析。研究結(jié)果表明，應(yīng)用生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)、分析鉤端螺旋體賴株的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)能夠?yàn)檫M(jìn)一步研究其致病機(jī)理提供大量有價(jià)值的信息。