內源性網絡理論在肝細胞肝癌研究中的應用.pdf

1、生物學研究的重要挑戰(zhàn)是在分子水平上理解觀測到的生物學現象。本論文將利用內源性網絡理論，從系統和定量的角度研究肝細胞肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機制,并在此基礎上研究癌癥中基因突變和潛在的治療策略等問題。首先，根據內源性網絡理論的基本假設和目前的分子生物學知識，我們構建了肝細胞核心內源性網絡,并用非線性動力系統對核心網絡進行了定量描述和分析。計算結果和實驗數據的對比表明非線性動力系統中的二個穩(wěn)定狀態(tài)在模塊和分子層次都分別與正常肝細胞和肝癌細胞有很好

2、的對應。因此，正常肝細胞和肝癌細胞都可以看做是核心內源性網絡的二個固有穩(wěn)定狀態(tài)，癌癥的發(fā)生發(fā)展可以看做是穩(wěn)定狀態(tài)間的相互轉換：從正常肝細胞穩(wěn)定狀態(tài)到肝癌細胞穩(wěn)定狀態(tài)。這提供了一種新的方式來理解癌癥。
　　基于此，我們提出了一種方法預測肝細胞肝癌中容易發(fā)生的基因突變，預測結果解釋了肝細胞肝癌中基因突變的一些主要特征。由于肝細胞核心內源性網絡中大部分蛋白及其相互調控關系在不同細胞類型中都很保守，我們預測并驗證了模型結果可以推廣到其他癌

3、癥中，這表明癌癥中的基因突變有一些共性。除此之外，我們進一步預測了正常肝細胞中也存在一些容易突變的基因。上述結果表明利用內源性網絡理論研究癌癥時提供了一種理解和預測癌癥中基因突變的方法。
　　進一步，我們研究了正常肝細胞和肝癌細胞在分子層次的維持機制，以及肝細胞肝癌的潛在治療策略。模型結果表明肝細胞特異性轉錄因子形成的正反饋對于正常肝細胞的維持起著關鍵作用；而與生長和炎癥相關的蛋白形成的二個正反饋對于肝癌細胞的維持起著關鍵作用，直

4、接或間接地調控這些正反饋可以作為潛在的癌癥治療策略。模擬結果表明抑制與生長和炎癥相關的正反饋，同時激活肝細胞特異性正反饋可以將細胞從肝癌細胞狀態(tài)變到正常肝細胞狀態(tài)。而且，根據動力系統的特點，在癌細胞變到正常細胞后，即使撤掉刺激，也能維持正常細胞狀態(tài)。我們還研究了如何根據各個癌癥中具體的基因突變設計相應的個性化治療策略。除此之外，我們還討論了內源性網絡理論可以用于研究癌癥流行病學，癌癥預防和診斷等其他問題。通過和其他癌癥理論進行對比，我們