運用DOX方法計算預測稻瘟菌3HNRase和人體肝臟FBPase的抑制劑的結(jié)合構(gòu)象.pdf

1、準確獲得生物大分子-配體結(jié)合構(gòu)象是理論研究生物大分子中配體分子基態(tài)和激發(fā)態(tài)性質(zhì)的首要條件，在基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（RBDD）中尤為重要。分子對接是RBDD中最常用的一種技術(shù)，它可以快速預測配體在蛋白受體結(jié)合位點中的結(jié)合模式以及結(jié)合能力的強弱。然而受其計算原理所限，在預測的準確度上面尚存在不足。近幾年來，由于量子力學方法在預測藥物蛋白結(jié)合能的高精準度，被廣泛應用于藥物設(shè)計，尤其是基于第一性原理的密度泛函方法。生物體系計算中，密度泛函方法

2、在提高計算精確度的同時，也面臨著高計算量這個巨大的挑戰(zhàn)。1976年，Arich Warshel和Michael Levitt提出QM/MM方法，可以很有效地解決了這個問題。1996年Keiji Morokuma提出的ONIOM分層方法是一種很受歡迎的QM/MM方法。對于生物體系，ONIOM分層方法雖然有效地提高了精確度，也在一定程度上減少計算量，但仍受限于活性位點的大小。2010年，徐聽老師課題組基于ONIOM方法的外推形式和分子碎片法

3、中的容斥原理，提出了擴展的ONIOM分層方法-XO方法。該方法可以有效增加QM區(qū)域的計算精確度，同時減小計算量。
　　因此，本課題組發(fā)展了融合分子對接、ONIOM分層方法、半經(jīng)驗計算化學軟件MOPAC，基于高精度量子力學計算和extended ONIOM(XO)復合計算的、能夠準確獲得抑制劑和底物等配體分子結(jié)合構(gòu)象幾何構(gòu)型參數(shù)的二代DOX計算策略和方法。本文中，我應用DOX方法計算預測了稻瘟菌的三羥基萘還原酶（簡稱3HNRase）

4、與其4個抑制劑的結(jié)合構(gòu)象，驗證了DOX方法的準確性和可行性。同時，計算得到了人體肝臟果糖-1，6-二磷酸酶(Hu-FBPase)的2個位點（底物位點和變構(gòu)位點）與本組合成的HS系列藥物分子的結(jié)合構(gòu)象，為進一步修飾改造設(shè)計并合成新的藥物分子提供新思路。主要進行了以下工作:
　　1、基于晶體結(jié)構(gòu)中小分子構(gòu)象進行第一代DOX測試(Redocking)。針對3HNRase的4個晶體復合物(1DOH、1YBV、1G0N、1G0O)進行計算。

5、
　　2、基于Confort方法構(gòu)建對接分子起始構(gòu)象進行第一代和第二代DOX測試(Practical docking)。在第一代DOX測試中，對三羥基萘酚還原酶1DOH、1YBV、1G0N、1G0O4個晶體結(jié)構(gòu)進行計算并進行了兩個層次的測試:對接回原蛋白以及對接到同一蛋白，這樣的測試更加嚴格和現(xiàn)實。
　　3、應用第一代DOX方法計算并預測本組合成的HS29、HS45和HS16系列化合物在人體肝臟果糖-1，6-二磷酸酶(Hu-