sRAGE、VEGF在多囊卵巢綜合征患者血清和卵泡液中的表達及相關性分析.pdf

1、多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是生育期女性較常見的一種生殖內分泌失調及代謝紊亂性疾病，發(fā)病率約占5％-10%，其主要特征為排卵障礙、高雄激素血癥和胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）。胰島素抵抗（insulin resistance,IR）在PCOS的發(fā)病中起著重要作用，研究表明雄激素能夠通過抑制胰島素受體后信號通路通路，機體對胰島素敏感性下降，從而引起IR。近年來研

2、究顯示，PCOS患者體內存在慢性炎癥反應，炎性因子通過炎癥信號傳導通路與胰島素信號傳導通路進行交叉對話（crosstalk），從而誘發(fā)IR，是PCOS患者IR的始動因素和中心環(huán)節(jié)。
　　C反應蛋白（CRP）是研究較為明確的慢性炎癥敏感而穩(wěn)定的標志物，且是心血管疾病的獨立預測因子。近年來研究顯示，PCOS患者血清CRP水平顯著升高，且與IR具有明顯的相關性。大量研究認為，CRP對PCOS發(fā)病中的IR及糖脂代謝異常的病理生理過程具有重

3、要作用。
　　血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）可促進血管內皮增殖、新生血管形成及增加血管通透性，是目前已知的最強的血管通透劑。其在正常組織中很少合成，但在女性生殖方面卻貫穿了從卵泡發(fā)育，到受精卵形成、胚胎著床、胎盤形成及胎兒生長、發(fā)育乃至分娩全過程。研究證實，PCOS患者血清VEGF濃度高于非PCOS患者，且VEGF+405G/C基因多態(tài)性與PCOS發(fā)生密切相關。在

4、許多細胞和組織中sRAGE能夠抑制P21RAS、MAPK(ERK1/2)通路減少NF-κb、Ap-1的生成，而后者是促進VEGF生成的關鍵因子。但對于兩因子在PCOS患者體內是否具有明顯的相關性，國內外尚無相關報道。
　　可溶性糖基化終產物受體（ solube receptor for advanced glycation end-products，sRAGE）是晚期糖基化終產物（Receptor for advanced gly

5、cation end-products,RAGE）的內源分泌型，能與RAGE競爭結合配體，并阻斷細胞表面受體活化，被稱為“誘餌受體”，作為保護因子阻止、延緩某些疾病的發(fā)生，如糖尿病、動脈粥樣硬化等。應用純化鼠的sRAGE阻滯RAGE作用，可抑制炎性因子的過表達，從而抑制炎性反應造成的損傷。在生殖方面，sRAGE與良好的生育潛能密切相關，能夠預測卵巢儲備功能、參與調控卵子及胚胎發(fā)育。sRAGE與炎癥因子、IR和卵巢儲備力的關系，提示其可能

6、參與PCOS發(fā)生發(fā)展過程，但其與PCOS的確切關系及作用機制，尚需進一步研究。
　　目的
　　基于sRAGE與糖尿病患者胰島素抵抗、肥胖及炎性因子等密切相關，且sRAGE還參與卵巢儲備能力預測及影響PCOS患者卵巢內血管生成通路，故而我們推測sRAGE可能同樣作為一種保護性因子參與PCOS發(fā)生發(fā)展過程。目前國內外并未見有關PCOS患者sRAGE變化與IR、炎性因子及VEGF關系的研究，故我們調查我中心PCOS患者其sRAGE

7、水平與IR、CRP及VEGF之間的相關性關系，初步了解sRAGE在中國人群PCOS發(fā)病中的作用，為PCOS臨床治療提供策略和理論依據(jù)，為開拓治療PCOS的新途徑提供理論依據(jù)。
　　材料與方法
　　本實驗選取了2014年11月～2015年2月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖中心行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET）助孕患者共61例。根據(jù)PCOS診斷標準選擇3

8、1例患者為PCOS組，30例因男方因素不孕的月經周期規(guī)律，空腹血糖、血清性激素及胰島素檢查均正常的患者為對照組。根據(jù)穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）將31例PCOS患者分為胰島素抵抗組（IR組）16例及非胰島素抵抗組（非IR）15例。采用酶聯(lián)免疫吸附法法測定PCOS伴IR組、PCOS非IR組以及對照組的血清CRP、sRAGE、V

9、EGF水平及卵泡液sRAGE、VEGF水平。
　　結果
　　1．三組患者年齡、基礎FSH、E2、Gn使用天數(shù)及Gn使用總量均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；IR-PCOS組和非IR-PCOS組患者LH、LH／FSH及T水平均高于對照組（P<0.05）；IR-PCOS組患者BMI和T水平顯著高于非IR-PCOS組患者（P<0.05）。
　　2．PCOS組獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質胚胎率均顯著高于對照組（P<0.05）;非IR-P

10、COS組優(yōu)質卵率顯著高于IR-PCOS組和對照組（P<0.01），而IR-PCOS組和對照組之間則無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；非IR-PCOS組優(yōu)質胚胎率顯著高于IR-PCOS組(P<0.01)
　　3．PCOS組血清CRP、sRAGE、VEGF水平均高于對照組（P<0.05）;IR-PCOS組血清CRP、VEGF濃度顯著高于非IR-PCOS組，而sRAGE水平低于非IR-PCOS組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），血清CRP

11、水平與IR呈正相關（r＝0.956，P<0.01）；血清sRAGE與血清VEGF及CRP水平正相關。
　　4．PCOS組卵泡液sRAGE、VEGF水平均高于對照組（P<0.05）；IR-PCOS組sRAGE水平較非IR-PCOS組低（P<0.05），而VEGF水平較后者高（P<0.05）。
　　5．PCOS患者卵泡液sRAGE與優(yōu)質卵率和優(yōu)質胚胎率顯著的正相關（P<0.01），而卵泡液VEGF水平與優(yōu)質卵率和優(yōu)質胚胎率則呈負

12、相關（P<0.05）。
　　結論
　　1.PCOS患者尤其是伴有胰島素抵抗患者，存在CRP、sRAGE和VEGF的代謝異常，提示PCOS患者不僅僅存在內分泌代謝異常，而且還存在慢性炎癥狀態(tài)；
　　2.POCS患者胰島素抵抗可能是導致慢性炎癥的重要機制，兩者之間互相促進發(fā)展形成惡性循環(huán)；
　　3.PCOS患者卵泡液內sRAGE、VEGF與卵巢儲備能力相關，兩者相互作用影響卵子質量，且sRAGE可能通過某種通路調控V