山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾對(duì)STEMI直接PCI患者心肌再灌注的保護(hù)性研究.pdf

1、對(duì)于急性心肌梗死(AMI)患者，快速、完全、持續(xù)的冠脈再通伴有充分的心肌組織灌注方為有效的再灌注治療方法。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)通過(guò)開(kāi)通閉塞的梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)，恢復(fù)心外膜的冠脈血流，是當(dāng)前治療AMI的有效手段，其明顯降低了患者的病死率和致殘率。然而，有研究發(fā)現(xiàn)約10％-30％的患者中，AMI直接PCI術(shù)后發(fā)生了無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(NR)。冠狀動(dòng)脈造影(CAG)表現(xiàn)為:雖然心外膜的大血管開(kāi)通后，恢復(fù)了前向血流，卻未能獲得有效的心肌組

2、織灌注，達(dá)到挽救和保護(hù)瀕死心肌的效果。因此，如何早期識(shí)別、預(yù)防無(wú)復(fù)流的發(fā)生，是臨床醫(yī)師在AMI救治過(guò)程中亟待解決的課題。
　　尼可地爾通過(guò)激活A(yù)TP敏感性鉀(KATP)通道，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，防止鈣超載，產(chǎn)生類似缺血預(yù)適應(yīng)效應(yīng)，可減輕心肌缺血再灌注損傷。同時(shí)作為硝酸鹽的煙酰胺衍生物，誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮(NO)樣作用，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，從而使冠脈微循環(huán)擴(kuò)張。國(guó)內(nèi)外相關(guān)尼可地爾對(duì)PCI術(shù)后心臟保護(hù)作用的研究顯示:應(yīng)用尼可地爾可預(yù)防A

3、MI直接PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的發(fā)生，而對(duì)于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，冠脈內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用尼可地爾是否可減少AMI直接PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流發(fā)生及其機(jī)制仍不清楚，其安全有效的劑量尚待探討。
　　山莨菪堿作為具有多種藥理學(xué)作用的一種膽堿能受體阻滯劑，不僅可以擴(kuò)張冠脈微血管，改善冠脈微循環(huán)灌注，在一定范圍內(nèi)還可以提升心率、血壓及冠脈平均灌注壓，并兼有增加心肌收縮力，有助于維持血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的穩(wěn)定。我中心既往的研究發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿可

4、逆轉(zhuǎn)AMI直接PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的發(fā)生，然而，對(duì)于急性下壁心肌梗死(AIMI)患者冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾預(yù)防和減少無(wú)復(fù)流的發(fā)生尚未有研究，兩者結(jié)合應(yīng)用的安全性及有效性也有待評(píng)價(jià)。
　　對(duì)比劑腎病(CIN)是CAG或PCI過(guò)程中應(yīng)用對(duì)比劑所發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥。在AMI直接PCI的患者中，CIN的發(fā)生率約為10％-20％，在糖尿病等高危人群中發(fā)生率可能會(huì)更高。已有報(bào)告山莨菪堿有助于預(yù)防AMI直接PCI術(shù)后CIN的發(fā)生，冠脈內(nèi)預(yù)防性

5、應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾是否對(duì)CIN有更為顯著的防治效果仍有待研究探討。
　　AMI直接PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流和CIN的發(fā)生均與心臟及腎臟的微循環(huán)灌注受損有關(guān)。因此山莨菪堿和尼可地爾聯(lián)合應(yīng)用可以通過(guò)不同的途徑與機(jī)制增加并改善兩者的微循環(huán)灌注，起到增效協(xié)同的心腎保護(hù)作用。
　　本系列研究分為三部分:第一部分探討STEMI患者直接PCI術(shù)前預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用不同劑量的尼可地爾，對(duì)PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的預(yù)防作用、心肌組織再灌注的保護(hù)作用及其量

6、效關(guān)系;第二部分評(píng)價(jià)急性下壁心肌梗死(AIMI)患者直接PCI術(shù)前冠脈內(nèi)給予山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾，對(duì)無(wú)復(fù)流的預(yù)防和心肌微循環(huán)灌注的改善作用;第三部分是以AMI直接PCI合并糖尿病的患者為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)冠脈內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾對(duì)PCI術(shù)后CIN的防治效果。
　　第一部分 冠脈內(nèi)應(yīng)用不同劑量的尼可地爾對(duì)STEMI直接PCI患者心肌灌注的改善作用
　　目的:探討STEMI患者直接PCI術(shù)前預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用不同劑量的尼可

7、地爾，對(duì)PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的預(yù)防作用、心肌組織再灌注的保護(hù)作用及其量效關(guān)系。
　　方法:采取前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的研究方法，入選發(fā)病在12h內(nèi)行直接PCI的STEMI患者。所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的STEMI患者隨機(jī)分為三組:對(duì)照組(Group C):冠脈內(nèi)注射等容積生理鹽水（3ml）;標(biāo)準(zhǔn)劑量尼可地爾組(Group SN):冠脈內(nèi)注射尼可地爾2mg/3ml;大劑量尼可地爾組(Group HN):冠脈內(nèi)注射尼可地爾4mg/3ml。
　　

8、結(jié)果:共計(jì)入選患者121例，其中對(duì)照組42例，標(biāo)準(zhǔn)劑量尼可地爾組40例，大劑量尼可地爾組39例。與對(duì)照組相比，標(biāo)準(zhǔn)劑量和高劑量尼可地爾組術(shù)后TIMI血流3級(jí)、TMPG3級(jí)和STR的比例均明顯升高(TIMI血流3級(jí):73.8％ vs.82.5％ vs.82.1％，P=0.047; TMPG3級(jí):61.9％ vs.77.5％ vs.79.5％,P=0.046; STR:66.7％ vs.80.0％ vs.82.1％,P=0.042); PC

9、I術(shù)后1周LVEF大于對(duì)照組，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（51.9±4.5％ vs.56.3±3.8％ vs.58.1±3.8％，P=0.021）;PCI術(shù)后CK-MB、cTnI峰值水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（CK-MB:281.9±56.5U/L vs.188.6±65.5U/L vs.171.9±42.3 U/L，P=0.053; cTnI:64.8±19.8ng/ml vs.53.4±21.1ng/ml vs.50.2±18.1ng/

10、ml，P=0.046）;術(shù)后24h血清hs-CRP水平和MPV顯著低于對(duì)照組（hs-CRP:16.1±3.2mg/L vs.13.2±2.8mg/L vs.12.6±4.5mg/L，P=0.038; MPV:9.9±1.7fl vs.9.2±1.3fl vs.9.1±1.6fl，P=0.045）。
　　結(jié)論:1 預(yù)防性冠脈內(nèi)給予不同劑量的尼可地爾均可提高IRA再灌注區(qū)域的心肌灌注水平，減少心肌損傷與無(wú)復(fù)流的發(fā)生;
　　2 尼

11、可地爾可抑制PCI術(shù)后的炎癥反應(yīng)，有助于保護(hù)和改善梗死區(qū)域心肌微循環(huán);
　　3 尼可地爾對(duì)PCI術(shù)后心肌具有保護(hù)作用，可改善心功能
　　4 冠脈內(nèi)應(yīng)用尼可地爾具有較好的安全性，但一定范圍未表現(xiàn)出顯著的量效關(guān)系。
　　第二部分 冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾對(duì)急性下壁心肌梗死直接PCI患者的心臟保護(hù)作用
　　目的:評(píng)價(jià)急性下壁心肌梗死（AIMI）患者直接PCI術(shù)前按不同方案冠脈內(nèi)給予山莨菪堿和/或尼可地爾，對(duì)無(wú)復(fù)流

12、的預(yù)防和心肌微循環(huán)灌注的改善作用。
　　方法:采取前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的研究方法，入選發(fā)病12h內(nèi)行直接PCI的AIMI患者。所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為四組:對(duì)照組(A組):IRA開(kāi)通前冠脈內(nèi)注射等容積生理鹽水(3ml);山莨菪堿組（B組）:IRA開(kāi)通前冠脈內(nèi)注射山莨菪堿2mg/3ml;尼可地爾組（C組）:IRA開(kāi)通前冠脈內(nèi)給予尼可地爾2mg/3ml;山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾組（D組）:IRA開(kāi)通前冠脈內(nèi)給予山莨菪堿2mg/3ml和

13、尼可地爾2mg/3ml。
　　結(jié)果:共計(jì)入選患者104例，四組均為26例。直接PCI術(shù)后，D組中TMPG3級(jí)的比例明顯高于其他組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(65.4％ vs.80.8％vs.76.9％ vs.88.5％，P=0.014);術(shù)后達(dá)到TIMI3級(jí)和完全性STR的比例在D組中顯示出最高的趨勢(shì)，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(TIMI3:76.9％ vs.84.6％ vs.80.8％ vs.92.3％, P=0.067; STR:65.4％

14、 vs.80.8％ vs.80.8％ vs.96.2％，P=0.052)。而PCI術(shù)后3天LVEF是最高的（51.9±4.5％ vs.56.8±4.7％ vs.49.3±3.8％ vs.58.1±3.8％，P＜0.001）。
　　結(jié)論:1 預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾可以有效改善AIMI患者直接PCI術(shù)后冠脈血流和心肌灌注，減少無(wú)復(fù)流的發(fā)生和心肌梗死面積，明顯改善心功能;
　　2 聯(lián)合應(yīng)用山莨菪堿和尼可地爾具有協(xié)同作

15、用，可以促使PCI術(shù)后心肌達(dá)到最佳灌注，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，具有臨床可行性;
　　3 冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾可作為保護(hù)性因素，改善PCI術(shù)后心肌再灌注，血栓積分4/5級(jí)和冠脈舒張壓降低是心肌再灌注不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　第三部分 預(yù)防性應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾對(duì)急性心肌梗死合并糖尿病直接PCI患者腎臟的保護(hù)作用
　　目的:本研究以AMI合并糖尿病行直接PCI的患者為研究對(duì)象，探討冠脈內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可

16、地爾對(duì)PCI術(shù)后CIN的防治效果。
　　方法:本研究入選發(fā)病在12h之內(nèi)AMI合并糖尿病的直接PCI患者。入選患者隨機(jī)分為兩組，A組:IRA開(kāi)通前冠脈內(nèi)給予山莨菪堿2mg/3ml和尼可地爾2mg/3ml;B組:IRA開(kāi)通前冠脈內(nèi)僅給予尼可地爾2mg/3ml和生理鹽水3ml。術(shù)中均使用非離子型對(duì)比劑碘普羅胺注射液370，術(shù)后記錄使用劑量。全部患者均于術(shù)前至術(shù)后8小時(shí)靜脈滴注0.9％鹽水，速度為1ml/kg/h，如果LVEF＜40％，

17、則滴注速度為0.5ml/kg/h。
　　結(jié)果:共計(jì)入選140例患者，其中A組68例，B組72例。兩組SCr術(shù)后24h開(kāi)始逐漸升高，72h達(dá)高峰，術(shù)后96h開(kāi)始恢復(fù)。A組術(shù)后48h、72h及96h的SCr明顯低于B組（90.6±12.2μmol/L vs.95.4±14.8μmol/L at48h,P=0.039;93.4±14.5μmol/L vs.113.5±20.6μmol/L at72h,P＜0.001;89.3±13.3μ

18、mol/L vs.99.5±16.7μmol/L at96h，P＜0.001）。
　　結(jié)論:1 預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨膽堿聯(lián)合尼可地爾可保護(hù)AMI直接PCI術(shù)后腎功能，降低CIN的發(fā)生率;
　　2 山莨膽堿聯(lián)合尼可地爾可顯著抑制直接PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)，這可能是降低CIN發(fā)生率，保護(hù)腎功能的主要機(jī)制之一;
　　3 合并糖尿病的AMI-PCI患者，是發(fā)生CIN的高危人群，eGFR能更早期、精確評(píng)估腎功能，早期判定CIN的發(fā)生