血清同型半胱氨酸水平與癲癇關(guān)系的臨床研究.pdf

1、癲癇是一種嚴(yán)重的腦功能紊亂的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，長(zhǎng)期反復(fù)的癲癇發(fā)作會(huì)造成腦組織損害，導(dǎo)致認(rèn)知障礙，并進(jìn)一步影響患者的精神心理及社會(huì)活動(dòng)。遺傳、感染、腦外傷、腦血管疾病以及顱內(nèi)占位等多種病因均可引起癲癇發(fā)作。隨著長(zhǎng)程視頻腦電圖、頭顱MRI、PET/CT等檢查手段的發(fā)展和應(yīng)用，癲癇的臨床診斷及病因探索得到了極大的提高，但病因不明的癲癇患者仍然不在少數(shù)。因此，加強(qiáng)癲癇患者病因?qū)W診斷才能打破目前抗癲癇治療仍以對(duì)癥治療的局面，力求制定針對(duì)病因的抗癲

2、癇方案，從根本上控制癲癇發(fā)作，改善患者生活質(zhì)量。流行病學(xué)研究表明，10％-40%的癲癇患者血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平高于正常人群。動(dòng)物研究表明，給小鼠注射Hcy可以誘導(dǎo)或加重癲癇發(fā)作；而給予維生素B12或葉酸，降低動(dòng)物血清Hcy水平后，癲癇發(fā)作能夠得到控制，因此，血清Hcy水平升高可能與癲癇發(fā)生及發(fā)作相關(guān)。
　　Hcy是一種含硫的非必需氨基酸，它在體內(nèi)主要經(jīng)再甲基化及轉(zhuǎn)硫途徑進(jìn)行代謝，代謝過(guò)程需要多種

3、酶和B族維生素參與。Hcy中的巰基具有高度活性，在體內(nèi)產(chǎn)生的多種活性分子可導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷；既往研究證實(shí)血清Hcy水平升高可增加動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。高水平的Hcy具有神經(jīng)毒性作用，它與癲癇、腦萎縮、認(rèn)知障礙等多種疾病的發(fā)生有關(guān)。目前，有研究提出Hcy通過(guò)過(guò)度激活N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate recepter，NMDAR）和Ⅰ型谷氨酸代謝型受體（GroupⅠmetabotropic gl

4、utamate receptors，mGluRs）促進(jìn)神經(jīng)興奮性損傷，誘導(dǎo)和加重癲癇發(fā)作。然而，目前尚無(wú)大樣本的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)Hcy對(duì)癲癇發(fā)生及發(fā)作的影響，而且抗癲癇藥物（Antiepileptics，AEDs）的應(yīng)用對(duì)血清Hcy水平的影響也不明確，因此，探索并揭示血清Hcy水平與癲癇發(fā)生、發(fā)作的關(guān)系及其具體致癇機(jī)制十分必要。
　　目的：本研究首先將癲癇組患者血清Hcy水平與健康對(duì)照組及腦血管病對(duì)照組進(jìn)行比較；并通過(guò)比較未服AEDs

5、及不同藥物治療組間癲癇患者血清Hcy水平來(lái)探究臨床中血清Hcy水平升高是否為癲癇的危險(xiǎn)因素。此外，通過(guò)比較維生素B12干預(yù)前后癲癇患者血清Hcy水平及發(fā)作頻率變化，來(lái)進(jìn)一步證實(shí)該假說(shuō)，期待為臨床中癲癇的病因診斷及治療提供幫助。
　　方法：納入2013年9月-2014年12月于西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院的確診并符合入選標(biāo)準(zhǔn)的癲癇患者613例，將年齡≥19歲的癲癇患者346例歸為癲癇組；同期于西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院確診的351例腦

6、梗死患者為腦血管病對(duì)照組；342例健康人群為健康對(duì)照組。依據(jù)具體操作流程采集受試者的人口學(xué)和病例資料，以及相關(guān)生物學(xué)研究指標(biāo)（生化指標(biāo)：血清Hcy、維生素B12、葉酸水平；基因指標(biāo)：5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR（C677T，A1298C））進(jìn)行對(duì)比研究。對(duì)于部分血清Hcy水平較高的癲癇患者給予維生素B12干預(yù)治療，并對(duì)干預(yù)前后患者血清Hcy水

7、平及發(fā)作頻率變化進(jìn)行對(duì)比分析。
　　結(jié)果：本研究總共納入癲癇患者613例，年齡≥19歲者346例，歸為癲癇組；613例患者中男性364例，女性249例；患者中位年齡為20.0歲，中位患病時(shí)間6.0年；入組時(shí)未服AEDs治療者77例，口服丙戊酸者（Valproic acid，VPA）115例，口服拉莫三嗪者（Lamotrigine，LTG）67例，口服奧卡西平者（Oxcarbazepine，OXC）98例，口服左乙拉西坦者（Leve

8、tiracetam，LEV）27例，口服卡馬西平者（Carbamazepine，CBZ）27例，雙藥聯(lián)合治療者165例，多藥聯(lián)合治療者19例，其它18例。該研究中健康對(duì)照組342例，腦血管病對(duì)照組351例。
　　⑴與健康對(duì)照組比較，癲癇組血清Hcy水平較高，并且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。癲癇組與腦血管病對(duì)照組相比，血清Hcy及維生素B12水平則無(wú)明顯差別（P＞0.05）。癲癇組與健康對(duì)照組、腦血管病對(duì)照組在Hcy四個(gè)水平

9、(<15μmol/L，16-30μmol/L，31-50μmol/L，>50μmol/L）的整體分布均不相同；在不同Hcy水平的人數(shù)分布方面，血清Hcy處于較高水平（Hcy＞30.0μmol/L及Hcy＞50.0μmol/L）的癲癇患者所占比例顯著高于健康對(duì)照組和腦血管病對(duì)照組（P<0.05）。
　　⑵癲癇患者中未服用抗癲癇藥物組、服用單一藥物治療組（不同單一藥物治療組：VPA組、LTG組、OXC組、LEV組、CBZ組）及聯(lián)合藥物

10、治療組間血清Hcy水平無(wú)顯著差別（P＞0.05）；未服藥組及服用不同AEDs的治療組間Hcy四個(gè)水平(<15μmol/L，16-30μmol/L，31-50μmol/L，>50μmol/L）的整體分布也無(wú)明顯差別（P＞0.05）。
　?、荢pearman’s相關(guān)性分析表明，癲癇患者血清維生素B12（r=-0.347，P＜0.001）及葉酸（r=-0.382，P＜0.001）水平均與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)。
　?、缺狙芯恐行蠱TH

11、FR C677T檢測(cè)的癲癇患者157例，行MTHFR A1298C檢測(cè)者125例。Hcy水平正常組（Hcy≤15μmol/L）與異常組（Hcy＞15μmol/L）的癲癇患者間，MTHFR（C6777、A1298C）基因型構(gòu)成均不相同（P＜0.05）；與Hcy水平正常組相比，Hcy水平異常組的癲癇患者C677T的純合型突變（TT）較多。
　?、煽诜S生素B12干預(yù)治療的癲癇患者中，隨訪到4周者119例，隨訪到12周者59例；與治療前

12、相比，維生素B12干預(yù)4周、12周后患者血清Hcy水平均明顯降低，并且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　⑹本研究中對(duì)21例行維生素B12干預(yù)治療的癲癇患者，干預(yù)前后的發(fā)作頻率進(jìn)行了對(duì)比分析。結(jié)果顯示21例患者中僅有1例癲癇患者維生素B12治療12周后，發(fā)作頻率有所增加，其余患者發(fā)作頻率不變或均有不同程度的減少，前后整體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　結(jié)論：本研究中我們發(fā)現(xiàn)癲癇組患者血清Hcy水平與腦血管病

13、對(duì)照組相當(dāng)，明顯高于健康對(duì)照組；AEDs（VPA、LTG、OXC、LEV、CBZ）對(duì)癲癇患者血清Hcy水平無(wú)明顯影響；與既往研究結(jié)果類(lèi)似，本研究也表明MTHFR C677T位點(diǎn)純合突變與血清Hcy水平升高有關(guān)；維生素B12在有效降低癲癇患者血清Hcy水平的同時(shí)可以減少患者的癲癇發(fā)作。因此，我們推測(cè)血清Hcy水平升高可能為癲癇的一個(gè)危險(xiǎn)因素。對(duì)于伴有HHcy的癲癇患者，如果臨床中能早期補(bǔ)充維生素B12，那么在降低血清Hcy水平的同時(shí)或許對(duì)